5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adreneıjikler ve diğer obstrüktif havayolu hastalıklan ilaçlan

ATC kodu: R03AK04

İpratropium bromür, antikolineıjik (parasempatolitik) özellikleri olan bir kuatemer amonyum bileşiğidir. Klinik öncesi çalışmalarda, vagus sinirinden salıverilen nörotransmitter olan asetilkolinin etkilerini antagonize ederek, bu sinir aracılığıyla gerçekleşen refleksleri inhibe etmiştir. Antikolineıjikler, asetilkolinin bronş düz kaslanndaki M3 muskarinik reseptörlerle etkileşimi sonucu meydana gelen hücre içi siklik guanozin monofosfat (s-GMP) artışlannı önlerler.

İpratropium bromür inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak lokal ve akciğere özgüdür ve sistemik bir etki değildir.

Salbutamol sülfat, hava yollanndaki düz kaslara etki ederek, gevşemelerine yol açan bir beta2-adreneıjik ajandır. Salbutamol, trakeadan terminal bronşiyollere kadar olan bütün düz kaslan gevşetir ve bronkokonstriksiyona yol açan tüm etkilere karşı korunma sağlar.

İpratropium bromür/salbutamol sülfat inhalasyon çözeltisi, ipratropium bromür ile salbutamol sülfatın eşzamanlı olarak salıverilmesi sonucu akciğerdeki muskarinik ve beta2-adreneıjik reseptörlerin her ikisi üzerinden etki oluşturur ve sonuç olarak her bir ajan ile elde edilenden daha üstün bir bronkodilatasyon elde edilmesini sağlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İpratropium bromür

Emilim:

İpratropium bromür, oral inhalasyondan sonra çok çabuk absorbe olur. İnhalasyondan sonraki sistemik biyoyararlanım, alınan dozun %10’undan düşüktür.

Dağılım ve Biyotransformasvon:

İpratropium bromür, kan-beyin bariyerini geçmez. Terminal eliminasyon fazındaki yanlanma ömrü, intravenöz uygulamadan sonra belirlendiği üzere, 1.6 saat civarındadır.

Eliminasyon:

İpratropium bromür, intravenöz uygulamadan sonra alınan dozun %46’sı oranında böbrekler yoluyla atılır. İlaç ve metabolitlerinin eliminasyon yanlanma ömrü, radyoaktif işaretleme ile belirlendiği şekliyle 3.6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

Salbutamol sülfat

Emilim:

Salbutomal sülfat, oral uygulama sonrasında gerek inhalasyonla gerekse gastrointestinal kanal yoluyla hızla ve tamamen emilir.

Dağılım ve Biyotransformasvon:

Plazma doruk salbutamol konsantrasyonlan uygulamayı izleyen üç saat içerisinde elde edilir. Salbutamol kan-beyin bariyerini geçer ve burada plazma konsantrasyonunun %5’i civannda bir konsantrasyona ulaşır.

Eliminasyon:

İlaç 24 saat sonra, değişmemiş olarak idrarla vücuttan atılır. Eliminasyon yanlanma ömrü 4 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İpratropium bromür/salbutamol sülfat inhalasyon çözeltisinin tek inhalasyon şeklinde uygulama sonrasındaki akut toksisitesi, sıçanlarda ve köpeklerde incelenmiştir. Teknik olarak incelenmesi mümkün en yüksek dozlara kadar (sıçan: 887/5397 mikrogram/kg vücut ağırlığı [ipratropium bromür/salbutamol], köpek: 165/862 mikrogram/kg vücut ağırlığı [ipratropium bromür/salbutamol]) sistemik toksik etki belirtisi bulunmamaktaydı ve bileşik lokal olarak iyi tolere edildi. Tekil maddeler için intravenöz uygulama sonrasında yaklaşık LD50 değerlerinin, ipratropium bromürün test edildiği türlere bağlı olarak (fare, sıçan, köpek), ipratropium bromür için 12 ile 20 mg/kg ve salbutamol için 60 ile 70 mg/kg vücut ağırlığı arasında olduğu hesaplanmıştır.

İpratropium bromür ve salbutamol kombinasyonu ile sırasıyla sıçanlar ve köpeklerde, 13 haftalık iki inhalasyon toksisitesi çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, kalbin hedef organ olduğu ortaya çıkmıştır. 31.3/183.4 ile 375.5/2188.4 mikrogram/kg vücut ağırlığı/gün ipratropium bromür/salbutamol dozlarında, sıçanların kalp ağırlıklarında doza bağlı olmayan bir artış gözlendi, ancak bu saptanabilir herhangi bir histopatolojik değişiklik ile birlikte değildi. Köpeklerde 32.3/197.6 ile 129.2/790.4 mikrogram/kg vücut ağırlığı/gün ipratropium bromür/salbutamol dozlan, kalp hızlannı hafifçe artırdı ve daha yüksek dozlarda, sol ventrikül papiller kaslannda, bazen mineralizasyonun eşlik ettiği, histopatolojik olarak saptanabilir sikatrisler ve/veya fibrozis gözlendi.

Yukanda sözü edilen çalışmalarda elde edilen bulgular, salbutamol gibi beta-adreneıjiklerin iyi bilinen etkileri olarak görülmelidir.

Aynı zamanda ikinci bileşenin (ipratropium bromür) toksikolojik profili de yıllardır iyi bilinmektedir ve kafada bulunan mukozal membranlarda kuruluk, midriyazis, yalmzca köpeklerde keratokonjonktivitis sikka (kuru göz), tonüs azalması ve gastrointestinal kanalda motilitenin inhibisyonu (sıçan) gibi tipik antikolineıjik etkilerdir.

İpratropium bromür/salbutamol sülfat inhalasyon çözeltisinin iki tekil bileşeni İçin de üreme toksisitesi çalışmalan mevcuttur.

Salbutamol farelerde yüksek dozlarda yank damaklara neden olmuştu. Bu olay iyi bilinmektedir ve diğer beta-adreneıjik bileşiklerin uygulanmasından sonra da ortaya çıkmaktadır. Günümüzde bu etkinin annedeki kortikosteron düzeyindeki bir artış sebebiyle ortaya çıktığı varsayılmaktadır ve başka türler için önem taşımayan bir genel stresin sonucu olduğu kabul edilebilir. Ek olarak, salbutamolün teratojenik özelliklere sahip olabileceği yönündeki kuşkulann oluşmasına yol açan preklinik bulgular, kadınlardaki kullanımım ilgilendiren kısıtlamalarda dikkate alınmış bulunmaktadır.

Bu bulgulann dışında, salbutamol ve ipratropium bromür ile yapılan çalışmalar, embriyo, fetüs ve yavrularda varsa bile, yalnızca maıjinal etkiler ortaya çıkarmıştır ve bu etkiler yalnızca matemal toksisite aralığı içinde oluşmuştur.

Her iki tekil madde de çok sayıda in-vivo ve in-vitro testlerde incelenmiştir. Ne salbutamol ne de ipratropium bromür, herhangi bir mutajenik Özellik belirtisi göstermemiştir.

Salbutamol ve ipratropium bromür ayn ayn, çeşitli in vivo karsinojenisite çalışmalannda neoplastik özellikleri yönleriyle incelenmişlerdir.

Farelerde, ama sıçanlarda ve köpeklerde değil, oral salbutamol uygulamasından sonra, insanlarda kullanılan inhalasyon dozlannın 100 katından daha yüksek dozlarda, mezovaryum leiomyoması insidansında artış gözlenmiştir. Leiomyoma gelişiminin eş-zamanlı beta-blokör uygulamasıyla engellenebilir özellikte olduğu bulunmuştur. Bu bulgulann türe özgü olduğu ve klinik önem taşımadıklan ve sonuç olarak salbutamolün klinik kullanımında herhangi bir kısıtlamaya yol açmayacaklan şeklinde değerlendirme yapılmıştır.

İpratropyum bromür farelerde ve sıçanlarda oral yoldan verildiğinde, karsinojenik potansiyel ortaya çıkmamıştır.

ipratropium bromür/salbutamol sülfat inhalasyon çözeltisinin ya da tekil aktif bileşenlerinin sebep olduğu herhangi bir immünotoksikolojik etkiye ilişkin herhangi bir veri bulunmamıştır.