5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler

ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D₂ ve serotonin 5HTı_a reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT₂ reseptöründeki antagonistetkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjikhiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopamineıjikhipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTı_a ve 5HT2_a reseptörlerine yüksek afınite ile ve dopamin D₄, serotonin 5HT_2c ve 5HT₇, alfaı-adreneıjik vehistamin Hı reseptörlerine ise orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıcaserotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir;muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afınitesi yoktur. Dopamin ve serotoninalt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkileriniaçıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan llC-raklopridinpozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasındadozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranlapsikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydanagetirmiştir.

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüneyanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol%73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidoleoranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-AsbergDepresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlamın olarak kullanılan değerlendirmeölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığınıgöstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebogrubunda %57 olarak bulunmuştur.

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomlarınistatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Kilo artışı: klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlamın noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinlekarşılaştırıldığında (N=45, ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazolgrubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha azsayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıçvücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDLve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (> 6,22 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol içintemel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve plaseboiçin -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.148, -0.066)’dır.

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol içintemel düzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (95% CI: -0.182, -0.046) ve plaseboiçin -0.07 mmol/1 (95% CI: -0.148, 0.007)’dir.

HDL: Normal düzeyden (> 1,04 mmol/1); düşük düzeye (< 1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için-0.04 mmol/1 (95% CI: 0.056, -0.022)’dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (> 4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol içintemel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plaseboiçin -0.06 mmol/1 (95% CI: -0.116, -0.012)’dir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığındaaripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metabolitidehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsanplazmasındaki başlıca metabolit olan dehidroaripiprazolün, D2 reseptörlerine olanafınitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemikmetabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir.Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi

4,9 L/kg’dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzereserum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlereyüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğinideğiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerdenuzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasvon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı

vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. In vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolündehi dr ojenasy onundan ve

hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlıdurumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının(Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Eliminasvon :

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.Aripiprazolün toplam vucut klerensi 0.7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğeryoluyladır.

[¹⁴C] işaretli aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve %60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmedenidrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde,popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetinölçülebilir bir etkisi yoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerindeetkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Hastalığı:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakatsadece Kategori C karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastalarınmetabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişimçalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur.

Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum

önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikaltoksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişisıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlıdurum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m bazında önerilen maksimum insandozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikaladenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarındansonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ila 81 katı), aripiprazolünhidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarınm çökmesinin bir sonucu olarakmaymunların safrasında safra taşlan oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinikdozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlannm insan safrasındakikonsantrasyonlan, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlannın % 6’sından dahayüksek değildir ve in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlardatümorij enik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onanmmı, gen mutasyonlarmı ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazolinsanlar için genotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisiteveya gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarındafertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlıolarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesigözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternaltoksisite gözlenmiştir.