5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Kan koagülasyon faktörleri ATC kodu: B02BD02 Klinik farmakoloji:

Antihemofılik faktör (AHF), normal plazmada bulunan ve pıhtı oluşumu için gerekli bir proteindir.

HEMOFİL M Antihemofılik Faktör (İnsan) Metod M, Monoklonal Saflaştınlmış, spesifik etkinlikleri, içerdikleri toplam proteinlerin miligramı başına 2 ila 22 antihemofılik faktör (AHF) Uluslararası ünite (IU) olan, kurutulmuş antihemofılik faktörlerin (Faktör VIII, Faktör VIII:C, AHF) konsantre bir formda sunulduğu, steril ve apirojen bir preparattır. Ek olarak İnsan Albumini eklenmediği durumlarda spesifik aküvitesi her mg protein başına yaklaşık 2,000 AHF Uluslararası Ünitesi’dir.

HEMOFİL M uygulanmasıyla plazma AHF düzeylerinde bir yükselme sağlanır ve bu şekilde hemofıli-A (klasik hemofili) hastalarında görülen pıhtılaşma bozukluklannda geçici bir düzelme sağlanır.

Klinik Etkililik:

HEMOFİL M, insan plazması içeren bir plazma havuzundan Faktör VlII-C’ye karşı geliştirilmiş murine monoklonal antikorlar aracılığıyla gerçekleştirilen immün-afınite kromatografısi sonrasında daha ileri saflaştırma için iyon değişim kromatografısi ile üretilmektedir (M-yöntemi). Kullanılan plazma, ABD lisanslı diğer üreticilerden de sağlanabilmektedir. HEMOFİL M’in üretim yönteminde, hepatit ve diğer viral hastalıkların bulaşma olasılığını azaltmak amacıyla virüsleri inaktive edebilmek için, organik bir çözücü (tri-n-butil)fosfat ve deteıjan etkili bir madde (octoxynol 9) kullanılmaktadır. Son ürünün viral güvenilirliği arttırmak için üretim sürecindeki immün-afınite kromatografısi ile iyon değişim kromatografısi basamaklannın arasında bir nanofıltrasyon aşaması da eklenmiştir.

Antihemofılik Faktör (İnsan) üretiminde organik bir çözücünün (tri-n-bütil fosfat; TNBP) kullanılmasıyla, AHF aktivitesi üzerinde çok az ya da hiç bir etki oluşmazken, hepaüt B ve insan immun yetmezlik virüsü (HIV) gibi lipit zarflı virüsler inaktive olmaktadır. AHF-M’in üretimine eklenmiş nonofıltrasyon aşaması, beklenmedik virüslere karşı güvenilirlik maıjını arttırmaktadır.

Her bir flakon HEMOFİL M’in AHF aktivitesi Uluslararası Ünite (IU) olarak şişesi üzerinde belirtilmiştir. Potens belirlenmesinde Dünya Sağlık Örgütü’nün Uluslararası Standartı kullanılmıştır.

HEMOFİL M’in saflığının potensin tam olarak ölçümünü zorlaştırdğı düşünülmektedir. Deneyler, plastik test tüpleri ve pipetlerin kullanımı yanında normal düzeylerde von

Willebrand faktörü kullanılarak yapılan ölçümlerin aktivitenin daha kesin olarak ölçümüne olanak sağladığını göstermektedir.

Irı vitro çalışmalarda, HEMOFİL M’in üretim sürecinde önemli ölçüde viral azaltma sağlandığı gösterilmiştir. Bu viral azaltma, kimyasal işlemlerin, çözücü/deteıjan uygulaması sırasında ayrıştırma ve/veya inaktivasyonun ve immün-afınite kromatografısinin bir kombinasyonu sonucu elde edilmektedir.

O.lpm’luk ön-fıltreleme ile AS AHİ Planova 20N nanofıltrenin kullanıldığı nanofıltrasyon aşamasının eklenmesiyle, tip-1 insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1), hepatit A virüsü (HAV), bovine viral diyare virüsü (BVDV), pseudorabies virüsü (PRV), mice minute virüsü (MMV) ve insan parvovirus B19 (B19V) için virüs temizleme kapasitesi logaritmik olarak dört (4) kat arttırılmıştır. B19V için polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ölçümüyle elde edilen virüs temizleme verileri, bir enfektivite ölçümüyle elde edilen verilerle korelasyon göstermez.

Tablo l’de özetlenen nanofıltrasyon ve diğer üretim aşamalarındaki çalışmalarla, HIV-1; hepatit C virüsü (HCV) gibi lipit kılıflı RNA virüsleri için bir model virüs olan BVDV; hepatit B virüsü (HBV) gibi lipid kılıflı DNA virüsleri için bir model virüs olan PRV ile B19V, HAV ve MMV gibi lipid kılıflı olmayan DNA virüsleri için bir model virüs olan canine parvovirus (CPV) kullanılarak HEMOFİL M’in üretim sürecinde gerçekleşen virüs temizlenmesini gösterilmiştir.

Tablo 1

HEMOFİL M’in üretim sürecinde gerçekleşen in vitro virüs temizlenmesi

NT Test edilmemiştir.

Bivotransformasvon:

Plazmada HEMOFİL M’den gelen faktör VIII, normal faktör VlII’le aynı şekilde tüketilerek biyotransformasyona uğrar.

Eliminasvon:

Faktör VIII normal yollardan tüketilir ve elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, akut toksikoloji, tekrarlayan doz toksisitesi, lokal toksisite ve genotoksisite konusunda yapılan çalışmalara dayanarak, klinik dışı veriler insana yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir.