5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Gonadotropin salgılatıcı hormon analogları ATC kodu: L02A E02.

Etki mekanizması:

Leuprorelin asetat, doğal olarak ortaya çıkan gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) sentetik bir nonapeptid agonistidir ve sürekli olarak uygulandığında hipofizer gonadotropin sekresyonunu inhibe eder ve erkeklerde testiküler steroidogenezi baskılar. Bu etki, tıbbi ürün tedavisinin bırakılmasından sonra geri dönüşlüdür. Bu agonist, doğal hormona kıyasla daha büyük bir potense sahiptir.

Leuprorelin asetatın uygulanması ilk olarak dolaşımdaki luteinleştirici hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH) düzeylerinde bir artışla sonuçlanır ve bu da erkeklerdeki gonadal steroidler, testosteron ve dihidrotestosteron düzeylerinde geçici bir artışa yol açar. Leuprorelin asetatın sürekli olarak uygulanması, LH ve FSH düzeylerinde bir düşüşe neden olur. Erkeklerde testosteron kastrasyon eşiğinden daha düşük bir düzeye inmektedir (< 50 ng/dL). Bu düşüşler, tedavinin başlangıcından sonra üç ila beş hafta içinde ortaya çıkmaktadır. Altıncı aydaki ortalama testosteron düzeyleri 6,1 (± 0,4) ng/dL olarak saptanmıştır ve bu, bilateral orşiektomiyi takiben elde edilen düzeylerle karşılaştırılabilir bulunmuştur. Pivotal klinik araştırmada tüm hastalar 6 haftada kastrat düzeylerine ulaşmış; bu düzey hastaların %94’ünde 28 günde, hastaların %98’inde ise 35 günde elde edilmiştir Hastaların büyük bir çoğunluğunda gözlenen testosteron düzeyleri 20 ng/dL’nin altında kalmış, ancak bu düşük düzeylerin tam yararı henüz saptanmamıştır. PSA düzeyleri altı ayda %94 oranında düşüş göstermiştir.

Uzun dönemli araştırmalarda, tedavinin sürdürülmesinin, yedi yıla varan bir dönem boyunca ve tahminen süresiz olarak kastrasyon düzeyinin altında testosteron sağladığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: İlerlemiş prostat karsinomu olan hastalarda, ilk enjeksiyonu takiben ortalama serum leuprorelin konsantrasyonları, enjeksiyondan 4-8 saat sonra 25,3 ng/mL’ye (Cmaks) ulaşmaktadır. Her bir enjeksiyonu takiben ortaya çıkan ilk artıştan sonra (her bir dozdan sonraki 2-28. günlerde plato fazı), serum konsantrasyonları nispeten sabit kalmaktadır (0,28-1,67 ng/mL). Tekrarlanan doz uygulamalarında birikime ilişkin herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Dağılım: Sağlıklı erkek gönüllülere uygulanan intravenöz bolus enjeksiyonu takiben leuprorelinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 27 litre olarak saptanmıştır. İn vitro olarak insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %43 ila %49 arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon: Hiçbir ilaç metabolizması çalışması yapılmamıştır.

Eliminasyon: Sağlıklı erkek gönüllülerde, intravenöz yolla bolus şeklinde uygulanan 1 mg’lık leuprorelin asetat dozunun ortalama sistemik klerensinin 8,34 L/saat ve iki bölümlü bir model temel alınarak terminal eliminasyon yarılanma ömrünün yaklaşık 3 saat olduğu gösterilmiştir.

İlacın kullanım şekli, subkütanöz yolla derialtı enjeksiyon şeklinde olduğundan, leuprorelin asetat ile atılım araştırmaları yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Leuprorelin asetat ile yapılan klinik öncesi araştırmalarda, bilinen FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERne dayanarak üreme sistemi üzerinde beklenen etkiler elde edilmiştir. Leuprorelin asetat teratojenisite göstermemiştir. Tavşanlarda embriyotoksisite/letalite gözlenmiştir.

Karsinojenisite araştırmaları

Karsinoj eni site araştırmaları sıçanlar ve fareler üzerinde yapılmıştır. Sıçanlarda, 0,6 ila 4 mg/kg/gün şeklindeki dozların derialtı yoluyla uygulanmasından sonra, hipofiz adenomlarında dozla bağlantılı bir artış gözlenmiştir. Farelerde bu tip bir etki gözlenmemiştir.

Mutajenisite araştırmaları

Leuprorelin asetat ve ilgili bir aylık ürün ELIGARD, in vitro ve in vivo olarak yürütülen bir dizi analizde mutajenik bulunmamıştır.