5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistematik kullanılan diğer antihistaminikler ATC kodu: R06A X22

Etki mekanizması

Ebastin ve onun etkin metaboliti olan karebastin, güçlü ve uzun süreli etkiye sahip olan, seçici periferik Hı-histamin reseptör antagonistleridir. Histamin yerine kompetitif olarak Hı reseptörlerine bağlanarak, histaminin meydana getirdiği, aleıjik rinit, bronkokonstriksiyon ve ürtiker gibi aleıjik reaksiyonların meydana gelmesini önler. Karebastin, yüksek konsantrasyonlarda mast hücrelerinden ve bazofıllerden antijen kaynaklı histamin sahnimmı baskılar. Kan-beyin bariyerini geçişi çok düşük oranda olup, beyindeki Hı reseptörlerine afınitesi, 2. kuşak antihistaminiklere oranla 20-40 kat daha düşüktür. Bu nedenle önerilen dozda sedatif ve antikolinerjik etkiler yapmadığı bildirilmektedir. Uzun etki süresi nedeniyle günde tek doz kullanıma uygundur.

Ebastinin antihistaminik etkisi oral uygulamadan yaklaşık bir saat sonra başlayarak, 48 saatten daha uzun sürer. Beş günlük tedaviden sonra 72 saatten daha uzun süre etkinliğinin devam ettiği görülmüştür.

Tekrarlanan uygulamalarda, periferik Hı reseptörleri inhibe edici etkisi, taşiflaksi gelişmeden sabit bir düzeyde kalır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ebastin, hemen hemen tamama yakm bir oranda farmakolojik açıdan aktif metaboliti olan karebastine dönüşür. Ebastinin oral alımından sonra plazma konsantrasyonlan çok düşük ve saptanamadığından ebastinin farmakokinetik çalışmalarında genellikle karebastin konsantrasyonu ölçülür.

Emilim
:

Ebastin oral uygulama sonrasında hızla emilir, karaciğerde ilk geçiş etkisine uğrar. Besinler karebastinin emilimini arttırır. Besinlerle birlikte alınması karebastinin EAA’sını %
40-50 ve Cmaks’mı %30-40 oranında artırır.

Dağılım
:

Karebastin plazma proteinlerine yüksek oranda (>%95) bağlanır. Tek doz 10 mg ebastin alımından sonra karebastinin dağılım hacmi 90-143 L/kg arasındadır. Bu değerler ebastinin vücutta geniş ölçüde yayıldığını gösterir. Oral tek doz 10 mg ebastinin alımından sonra karebastinin Cmaks değeri 0.09-0.12 mg/L aralığındadır. Cmaks değerine ulaşma süresi (Tmaks) 2.6 ila 5.7 saat ve EAA değerleri 1.74-2.94 mg/L.sa. arasındadır. Çoklu dozlarda, günde bir defa 10 mg ebastin veya günde bir defa 20 mg ebastin alınmasından sonra 4-5 günde karalı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Kararlı durumda Cmaks değerleri birinci günün değerlerinden 1.6 ila 1.7 kat daha yüksektir.

Biyotransformasyon:

Ebastin çoğunlukla sitokrom P450 (CYP) enzimleri ile metabolize edilmektedir. Ebastinin N-dealkilasyonundan desbutirofenon’a CPP3A4 enzimleri ile metabolize edilmektedir. Ebastinin hidroksilasyonun CYP2J ve CYP4F enzimleri ile gerçekleşir. Hidroksillenmiş metabolit daha sonra karebastine dönüşmektedir.

Eliminasyon
:

Sağlıklı gönüllülerde karebastinin eliminasyon yan-ömrü 10.3-19.3 saat arasındadır ve %66’sı konjuge metabolitler şeklinde itrah edilir. Tek doz 10 mg ebastin alımından sonra ebastin klerensi 4.8 L/sa.’tir. 14C etiketli ebastin dozunun uygulanmasından 24 saat sonra total radyoaktivitenin % 40T idrardan geri alınır ve %.6.3 feçesle atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dozla ilişkili olarak doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve plazma konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ile birlikte karebastinin farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikleri

Karaciğer/Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Sağlıklı gönüllülerle karaciğer yetmezliği olan hastaların karşılaştırıldığı bir çalışmada, oral 10 mg ebastin uygulanmasından sonra karaciğer yetmezliği olan hastalarda ebastinin yarı-ömrünün (tı/2
) anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir (27.2 saat’e karşın 18.7 saat, p=0.013).

Sağlıklı gönüllülerle şiddetli böbrek yetmezliği (KLkt <1-8 L/sa/1.73m ) olan hastaların karşılaştırıldığı bir çalışmada, oral 20 mg ebastin alımından sonra şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yarı ömrünün arttığı gözlenmiştir. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda karebastinin yarılanma ömrü 23-26 saat arasında bulunurken sağlıklı gönüllülerde 17-19 saat arasında bulunmuştur.

Geriyatrik hastalar:

Genç yetişkin ve yaşlı hastalar arasında ebastin/karebastinin farmakokinetiğinde klinikle ilişkili olarak farklılık yoktur. Yapılan bir çalışmada tek doz 10 mg ebastin alımından sonra genç hastalara göre yaşlı hastalarda karebastinin tmaks’ının istatistiksel olarak daha kısa olduğu belirtilmiştir. (5.7 saate karşı 4.8 saat)

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.