FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiinflamatuvar ve antiromatizmal ürünler, nonsteroidler, asetik asit türevleri ve ilişkili maddeler. ATC kodu: M01A B05.

Etki mekanizması

DOLOREX; belirgin analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik özelliklere sahip bir nonsteroidal bileşik olan diklofenakın potasyum tuzunu içerir. Deneylerle gösterilmiş olan prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu, etki mekanizmasının temeli olarak kabul edilmektedir. Prostaglandinler enflamasyon, ağrı ve ateş meydana gelmesinde büyük rol oynarlar.

Etkilerinin çabuk başlaması nedeniyle DOLOREX, akut ağrılı ve enflamatuvar durumların tedavisinde özellikle uygundur.

Diklofenak potasyum in vitro olarak, insanlarda ulaşılana eşdeğer konsantrasyonlarda, kıkırdaktaki proteoglikan biyosentezini baskılamaz.

Farmakodinamik etkiler

DOLOREX'in orta ve ileri derecede şiddetli ağrıda belirgin analjezik etki gösterdiği bulunmuştur. Örneğin travmaya veya cerrahi girişimlere bağlı enflamasyon varlığında hem spontan, hem de hareket sırasındaki ağrıyı hızla iyileştirir ve enflamatuvar şişlik ve yaradaki ödemi azaltır.

Klinik çalışmalar etkin maddenin primer dismenorede ağrının giderilmesini ve kanamayı azalttığını da göstermiştir.

Migren ataklarında, DOLOREX'in baş ağrısı ve eşlik eden semptomları (bulantı ve kusma) iyileştirmede etkili olduğu gösterilmiştir.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Diklofenak, diklofenak potasyum drajelerden hızla ve tamamen emilir. Emilim, ilacın alımından hemen sonra başlar ve eşdeğer dozdaki mide asidine dayanıklı diklofenak sodyum tabletlerindeki miktar kadar emilir. 50 mg'lık bir drajenin alınmasından 20-60 dakika sonra plazmadaki ortalama doruk konsantrasyonu olan 3.8 mikromol/l'ye ulaşılır. Yemeklerle birlikte alınması, emilen diklofenak miktarını etkilemez, yanlızca emilim başlangıcını ve hızını hafifçe geciktirebilir.

Emilen miktar, dozun miktarı ile doğrusal orantıdadır.

Diklofenakın yaklaşık yarısı karaciğerden geçerken metabolize olduğundan ("ilk geçiş" etkisi), oral veya rektal kullanım sonrasındaki plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA değeri), eşdeğer dozun parenteral yoldan verilmesinden sonraki EAA değerinin yarısı kadardır.

Farmakokinetik özellikler, tekrarlanan uygulamalardan sonra değişmez. Önerilen dozaj sınırları arasında kalındığında hiçbir birikim oluşmaz.

Dağılım:

Diklofenak başlıca albüminlere (% 99.4) olmak üzere serum proteinlerine % 99.7 oranında bağlanır. Hesaplanan görünen dağılım hacmi, 0.12-0.17 l/kg'dır.

Diklofenak, sinovyal sıvıya geçer ve burada, plazmada doruk seviyelerine eriştikten 2-4 saat sonra maksimal konsantrasyonlara ulaşır. Sinoviyal sıvıdaki görünen eliminasyon yarı-ömrü 3-6 saattir. Plazmadaki doruk seviyelere ulaşılmasından 2 saat sonra sinoviyal sıvıdaki aktif madde konsantrasyonları, plazmadakinden yüksektir ve 12 saate kadar yüksek değerde kalır.

Biyotransformasyon:

Diklofenak biyotransformasyonu kısmen intakt molekülün glukuronidasyonu ile, fakat esas olarak tek ve çoğul hidroksilasyon ve metoksilasyon ile oluşur ve hemen hepsi glukuronid konjügasyon ürünlerine dönüşen, birçok fenolik metabolit (3' -hidroksi-, 4' - hidroksi-,5-hidroksi-, 4',5-dihidroksi- ve 3'-hidroksi-4' -metoksi-diklofenak) meydana gelir.

Bu fenolik metabolitlerin ikisi, diklofenaka kıyasla daha az olmakla birlikte biyolojik aktiviteye sahiptir.

Eliminasyon:

Diklofenakın plazmadan total sistemik klerensi 263 ± 56 ml/dak.'dır (ortalama değer±SD). Plazmadaki terminal yarı-ömrü 1-2 saattir. Đkisi aktif olmak üzere 4 metabolitin plazmadaki yarı-ömürleri de kısa olup 1-3 saat kadardır. 3'-hidroksi-4'- metoksi-diklofenak metabolitinin plazmadaki yan-ömrü çok daha uzundur ama bu metabolit, tamamen inaktiftir.

Verilen dozun %60 kadan intakt molekülün glukuronid konjügasyon ürünü ve hemen hepsi glukuronid konjügasyon ürünlerine dönüşen metabolitler şeklinde idrarla atılır. Dozun %1' den daha düşük bir bölümü değişmeden idrarla atılır. Dozun geri kalanı, yine metabolitler şeklinde olmak üzere safra ve dışkı yoluyla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Diklofenak, doğrusal farmakokinetik sergiler. Emilen miktar, dozun miktarı ile doğrusal orantıdadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Tek-doz kinetiğiyle ilgili bilgiler, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, genellikle uygulanan dozaj programı dahilinde değişmemiş aktif maddenin birikmediği izlenimini vermektedir. Dakikada 10 ml'den daha düşük kreatinin klerensi değerlerinde, hidroksi metabolitlerinin hesaplanan kararlı durum plazma düzeyleri, normal kişilerinkinin 4 katı kadardır. Ancak bu metabolitler, sonunda safra yoluyla vücuttan atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Kronik hepatit veya kompanse sirozu olan hastalarda diklofenakın kinetiği ve metabolizması, karaciğer hastalığı olmayan hastalardaki ile aynıdır.

Pediyatrik popülasyon:

DOLOREX tabletlerin çocuklarda ve 14 yaşından küçük ergenlerde kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Geriyatrik popülasyon:

İlacın emiliminde, metabolizmasında veya vücuttan uzaklaştırılmasında yaşa bağlı herhangi bir fark gözlenmemiştir.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut ve tekrarlanan doz toksisite çalışmalarından elde edilen klinik-öncesi veriler; ayrıca diklofenakla yapılan genotoksik, mutajen ve karsinojen etki çalışmaları; amaçlanan terapötik dozlarda insanlar için spesifik bir tehlike olmadığını göstermiştir. Diklofenakın farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojen etkiye sahip olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur. Diklofenak sıçanlarda, anne-baba fertilitesi üzerinde etki göstermemiştir. Yavruların doğum öncesi, sırası ve sonrası gelişmeleri, diklofenaktan etkilenmemiştir.