DELIX PLUS 10 mg/25 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikleri

Sanofi Aventis Firması

Güncelleme : 3 Temmuz 2018

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörü ve diüretik kombinasyonlar ATC kodu : C09BA05

DELİX PLUS (ramipril/hidroklorotiazid) antihipertansif ve diüretik etkilere sahiptir. Ramipril ve hidroklorotiazid antihipertansif tedavi için tek başlarına ya da birlikte kullanılmaktadır. Her iki bileşenin antihipertansif etkileri birbirini tamamlayıcı özelliktedir.

Her iki bileşenin kan basıncını düşürücü etkileri yaklaşık olarak katkı sal iken, hidroklorotiazidin etkisine eşlik eden potasyum kaybı ramipril kullanımıyla hafiflemektedir.

Etki Mekanizması:

Ramipril:

Önilaç ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipeptidaz I enzimini (eşanlamları: anjiotensin dönüştürücü enzim, kininaz II) inhibe etmektedir. Plazma ve dokuda, bu enzim anjiotensin I’in aktif vazokonstriktör madde anjiotensin IFye dönüşümünü ve aktif vazodilatatör bradikinin parçalanmasını katalize etmektedir.

Azalan anjiotensin II oluşumu ve bradikinin parçalanmasının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.

Anjiotensin II aynı zamanda aldosteron salıverilmesini de uyardığından, ramiprilat aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. Bradikinin aktivitesindeki artış, hayvan deneylerinde gözlenen kalbi koruyucu ve endotelyumu koruyucu etkilere muhtemelen katkıda bulunmaktadır. Bunun aynı zamanda belirli bazı istenmeyen etkilerden (örn., gıdıklayıcı öksürük) ne ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır.

ADE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ADE inhibitörü monoterapi sine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır.

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid bir tiazid diüretiktir. Distal tübülde sodyum ve klorür reabsorpsiyonunu inhibe etmektedir. Bu iyonların artan renal atılımına idrar çıkışında artış (suyun ozmotik bağlanmasına bağlı) eşlik etmektedir. Potasyum ve magnezyum atılımı artmakta ve ürik asit atılımı azalmaktadır. Yüksek dozlar bikarbonatların atılımında artışa yol açmakta ve uzun süreli tedavi kalsiyum atılımını azaltmaktadır.

Hidroklorotiazidin olası antihipertansif etki mekanizmaları şunlar olabilir: değişen sodyum dengesi, ekstrasellüler su ve plazma hacminde azalma, renal vasküler dirençte bir değişiklik ve norepinefrin ile anjiotensin H’ye yanıtta bir azalma.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Ramipril:

Ramiprilin uygulanması periferik arteriyel dirençte belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akımında ve glomerüler fıltrasyon hızında önemli bir değişiklik yoktur.

Ramiprilin hipertansiyonu olan hastalara uygulanması, kalp atım hızında dengeleyici bir artış olmaksızın yatar durumda ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.

Hastaların çoğunda, tek bir dozun antihipertansif etkisinin başlangıcı oral uygulamadan 1-2 saat sonra açıkça görülmektedir. Tek dozun doruk etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3-6 saat sonra erişilmektedir. Tek bir dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.

Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3-4 hafta sonra açıkça görülmektedir. Antihipertansif etkinin 2 yıl süren uzun süreli tedavide devam ettiği gösterilmiştir.

Ramiprilin ani kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı bir rebound artışa yol açmamaktadır. Hidroklorotiazid:

Elektrolit ve su atılımı uygulamadan yaklaşık 2 saat sonra başlamakta, 3-6 saat sonra doruk düzeye ulaşmakta ve 6 - 12 saat devam etmektedir.

Antihipertansif etki 3-4 gün sonra başlamakta ve tedavi kesildikten sonra bir haftaya kadar devam edebilmektedir.

Uzun süreli tedavide, kan basıncını düşürücü etki aynı zamanda diüretik etki için gerekli olan dozlardan daha düşük dozlarda da gözlenmektedir.

Kan basıncını düşürücü etkiye, fıltrasyon fraksiyonunda, renal vasküler dirençte ve plazma renin aktivitesinde hafif artışlar eşlik etmektedir.

Yüksek hidroklorotiazid tek dozları plazma hacminde, glomerüler fıltrasyon hızında, renal plazma akımında ve ortalama arteriyel kan basıncında bir azalmaya neden olmaktadır.

Düşük doz düzeylerinde uzun süreli tedavi sırasında, plazma hacmi azalmış kalırken, kardiyak output ve glomerüler fıltrasyon hızı tedavi öncesi düzeylere geri dönmektedir. Ortalama arteriyel kan basıncı düşük kalmakta ve sistemik vasküler direnç azalmaktadır.

Tiazid diüretikler laktasyonu inhibe edebilir.

Ramipril Hidroklorotiazid:

Hafif ila orta derecede Esansiyel Hipertansiyon

Ramipril hidroklorotiazidin etkililiği, hafiften orta dereceye kadar değişen esansiyel hipertansiyonu olan hastaların dahil edildiği iki çalışmada gösterilmiştir:

İlk çalışma (534 hasta), tek başına veya kombine olarak uygulanan ramipril (2.5 mg - 10 mg) ve hidroklorotiazidin (12.5 mg veya 25 mg) karşılaştırıldığı bir doz-ayarlama çalışmasıdır.

Tedaviler, plasebo ile dört haftalık tedavisiz dönemi takiben, altı hafta süreyle uygulandı. Etkililik, plasebo ile dört haftalık tedavisiz dönemin sonundan çalışma sonlanım noktasına kadar (her hasta için son ölçüm) olan dönemde, yatarak ve ayakta ölçülen kan basıncındaki düşüşe göre değerlendirildi. 10 mg ramiprilin etkili antihipertansif doz olduğu doğrulandı. Ramipril ve hidroklorotiazidle kombine tedavi, tek başına ramipril veya hidroklorotiazide kıyasla, kan basıncında daha yüksek bir düşüş sağladı (karşılaştırmaların çoğunda p<0.05); 10 mg ramipril,

12.5 mg veya 25 mg hidroklorotiazidle kombine uygulandığında, tek başına uygulamaya göre daha etkili oldu. Genel olarak, sistolik kan basıncı (SKB) ve diastolik kan basıncında (DKB) en yüksek ortalama düşüş, 12.5 mg veya 25 mg hidroklorotiazidle kombine olarak uygulanan 5 mg veya 10 mg ramipril ile elde edildi.

Çift-kör, randomize, paralel gruplu bir çalışma olan ikinci çalışmada (192 hasta), plasebo ile dört haftalık tedavisiz dönemi takiben 12 hafta süreyle aktif tedavi uygulandı. Aktif tedavi döneminin ilk 6 haftasında, hastalara tek başına 10 mg ramipril veya 50 mg hidroklorotiazid verildi. Etkililik, yatarak ve ayakta ölçülen SKB ve DKB’deki düşüşe göre değerlendirildi. Tedavi cevabı, ilk monoterapi döneminin sonunda yatarak veya ayakta ölçülen DKB’nin <90 mm Hg olması olarak tanımlandı. İkinci aktif tedavi döneminde, altı haftalık monoterapi dönemi sonunda tedaviye cevap vermeyen hastalara ramipril 10 mg ve hidroklorotiazid 50 mg kombinasyonu uygulandı. Altı haftalık monoterapi dönemi sonunda, yatarak ölçülen SKB’deki ortalama düşüş, hidroklorotiazid 50 mg grubunda 15.5 mm Hg, ramipril 10 mg grubunda 11.1 mm Hg; ayakta ölçülen SKB’deki ortalama düşüş ise sırasıyla 14.5 ve 8.4 mm Hg idi. Yatarak ölçülen DKB’deki ortalama düşüş, hidroklorotiazid 50 mg grubunda 10.7 mm Hg, ramipril 10 mg grubunda 9.0 mm Hg; ayakta ölçülen DKB’deki ortalama düşüş ise sırasıyla 11.3 ve 7.9 mm Hg oldu.

Altı haftanın sonundaki cevap oranlan, hidroklorotiazid 50 mg grubunda %52.1, ramipril 10 mg grubunda %37.7 idi (Fisher’in kesin testi, p=0.061). Ramipril 10 mg ile altı haftalık monoterapi döneminin sonunda tedaviye cevap vermeyen 49 hastadan 21’i (%42.9), 50 mg hidroklorotiazidin bu ramipril dozuna eklenmesiyle tedaviye cevap verir hale geldi. Aynı şekilde, hidroklorotiazid 50 mg ile altı haftalık monoterapi döneminin sonunda tedaviye cevap vermeyen 35 hastadan 13’ü (%37.1), bu hidroklorotiazid dozuna 10 mg ramipril eklenmesiyle tedaviye cevap verdi.

Ramipril

HOPE Çalışması

Ramipril 10 mg, antihipertansif etkisinin yanı sıra, kan basıncını düşürücü etkisinden bağımsız olarak kardiyovasküler sistem ve böbrekler üzerinde koruyucu etkilere de sahiptir.

Koruma amaçlı, plasebo kontrollü bir çalışma olan HOPE Çalışması’nda, 9200’ün üzerinde hastada standart tedaviye ramipril eklenmiştir. Aterotrombotik kardiyovasküler hastalık (koroner kalp hastalığı, inme veya periferik damar hastalığı hikayesi) veya en az bir ek risk faktörünün (belgelenmiş mikroalbüminüri, hipertansiyon, yüksek total kolesterol düzeyi, düşük yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyi veya sigara kullanımı) bulunduğu diyabet nedeniyle kardiyovasküler hastalık riski yükselmiş hastalar çalışmaya alınmıştır.

Çalışmada ramiprilin, tek başına veya bileşik olarak (birincil bileşik olaylar), miyokard enfarktüsü, kardiyovasküler nedenler ve inmeye bağlı ölüm insidansını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir.

HOPE ÇALIŞMASI: Başlıca sonuçlar

Ramipril

Plasebo

Rölatif risk (%95 güven aralığı)

p-değeri

%

%

Bütün hastalar

n=4,645

N=4,652

Birincil bileşik olaylar

14.0

17.8

0.78 (0.70-0.86)

<0.001

Miyokard enfarktüsü

9.9

12.3

0.80 (0.70-0.90)

<0.001

Kardiyovasküler nedenli ölüm

6.1

8.1

0.74 (0.64-0.87)

<0.001

İnme

3.4

4.9

0.68 (0.56-0.84)

<0.001

İkincil sonlanım noktalan

Herhangi bir nedenle ölüm

10.4

12.2

0.84 (0.75-0.95)

0.005

Revaskülarizasyon ihtiyacı

16.0

18.3

0.85 (0.77-0.94)

0.002

Unstabil angina nedeniyle hospitalizasyon

12.1

12.3

0.98 (0.87-1.10)

NS

Kalp yetmezliği nedeniyle hospitalizasyon

3.2

3.5

0.88 (0.70-1.10)

0.25

Diyabete bağlı komplikasyonlar

6.4

7.6

0.84 (0.72-0.98)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ramipril:

Emilim: Ramipril oral uygulamadan sonra hızla emilir.

Eliminasyon yollarından sadece birini temsil eden idrarda radyoaktivitenin elde edilmesi yoluyla ölçüldüğü üzere, ramipril emilimi en az % 56’dır. Ramiprilin yiyeceklerle birlikte alınmasının, emilim üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.

2.5 mg ve 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasından sonra ramiprilatın biyoyararlanımı, aynı dozların intravenöz uygulanmasından sonraki mevcudiyeti ile karşılaştırıldığında yaklaşık %45’dir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra ramiprilin sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilatın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir.

Ramipril ve ramiprilatın plazma bağlanma oranları sırasıyla yaklaşık %73 ve % 56’dır.

Biyotransformasyon: Önilaç ramipril, tek aktif metabolit olan ramiprilatın oluşumu için zorunlu olan kapsamlı bir hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğramaktadır (esas olarak karaciğerde meydana gelen hidroliz). Bu ramiprilata aktivasyonun yanı sıra, ramipril glukuronize olmakta ve ramipril diketopiperazine (ester) dönüşmektedir. Ramiprilat da glukuronize olmakta ve ramiprilat diketopiperazine (asit) dönüşmektedir.

Önilacın bu aktivasyon/metabolizasyonunun sonucunda, oral yoldan uygulanan ramiprilin yaklaşık %20’si biyoyararlanıma girmektedir.

Eliminasyon: 10 mg radyoaktif etiketli ramiprilin oral yoldan uygulamasını takiben, toplam radyoaktivitenin yaklaşık % 40’ı feçeste ve yaklaşık % 60’ı idrarda atılmaktadır. Ramiprilin intravenöz uygulanmasından sonra, dozların yaklaşık %50-60’ı idrarda saptanmıştır (ramipril ve metabolitleri olarak); yaklaşık %50’si görünür biçimde böbrek dışı yollarla atılmıştır. Ramiprilatın intravenöz yoldan uygulanmasını takiben, bu madde ve metabolitlerinin yaklaşık %70’i idrarda bulunmuş olup, yaklaşık %30 böbrek dışı ramiprilat eliminasyonuna işaret etmiştir. Safra yolu drenajı olan hastalarda 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasını takiben, yaklaşık aynı miktarda ramipril ve metabolitleri ilk 24 saat içinde idrar ve safrada atılmıştır.

İdrar ve safradaki metabolitlerin yaklaşık % 80-90’ı ramiprilat ya da ramiprilat metabolitleri olarak tanımlanmıştır. Ramipril glukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktarın yaklaşık %10-20’sini temsil ederken, metabolize olmamış ramipril yaklaşık %2’ye karşılık gelmektedir. Ramiprilin doruk plazma konsantrasyonlarına oral uygulamadan sonra 1 saat içinde ulaşılmaktadır. Ramiprilin eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilatın doruk plazma konsantrasyonlanna ramiprilin oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra ulaşılmaktadır. Ramiprilatın plazma konsantrasyonlan polifazik (çok fazlı) bir tarzda azalmaktadır. İlk dağılım ve eliminasyon fazının yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Bunu bir ara faz (yanlanma ömrü yaklaşık 15 saat) ve çok düşük plazma ramiprilat konsantrasyonları ile yaklaşık 4-5 günlük bir yanlanma ömrü olan bir terminal faz izlemektedir.

Bu terminal faz, ramiprilatın ADE’ye sıkı ancak doyurulabilir bağlanmasından yavaş aynlmasına bağlıdır.

Bu uzun terminal faza karşın, 5 mg veya üzerindeki tek bir günlük ramipril dozu, yaklaşık 4 gün sonra ramiprilatın sabit durum plazma konsantrasyonlarını vermektedir. Dozaj açısından anlamlı olan “etkili” yanlanma ömrü, çoğul doz koşullan altında 13-17 saattir.

Bu, ramiprilatın plazma konsantrasyonlarının yükselmesiyle sonuçlanmakta ve bu konsantrasyonlar normal böbrek fonksiyonu olan bireyierdekine kıyasla daha yavaş azalmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: 65 - 76 yaşlar arasındaki sağlıklı bireylerde ramipril ve ramiprilatın kinetiği sağlıklı genç bireylerdekine benzerdir.

Emziren hayvanlarda yapılan araştırmalar ramiprilin süte geçtiğini göstermiştir.

Hidroklorotiazid:

Emilim: Oral uygulamadan sonra hidroklorotiazidin yaklaşık %70’i absorbe olmaktadır; oral uygulamadan sonra hidroklorotiazidin biyoyararlanımı yaklaşık %70’dir.

12.5 mg hidroklorotiazidin oral yoldan uygulanmasından 1.5-4 saat sonra 70 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlanna, 25 mg hidroklorotiazidin oral yoldan uygulanmasından 2-5 saat sonra 142 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına ve 50 mg hidroklorotiazidin oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra 260 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır.

Biyotransformasyon: Hidroklorotiazidin karaciğer metabolizması ihmal edilir düzeydedir ve CYP450 izoenzimlerini indüklediği ya da inhibe ettiği gösterilmemiştir.

Eliminasyon: Hidroklorotiazid neredeyse tamamen (%95’in üzerinde) böbrek yoluyla değişmemiş olarak atılmaktadır. Oral uygulanan tek dozdan sonra, %50-70’i 24 saat içinde atılmaktadır. Alımdan 60 dakika sonra gibi kısa sürede bu maddenin saptanabilir miktarları idrarda görülmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü 5-6 saattir. Hidroklorotiazid küçük miktarlarda süte geçmektedir.

Ramipril + Hidroklorotiazid:

Ramipril ve hidroklorotiazidin birlikte uygulanmasının her bir bileşenin biyoyararlanımı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

5 mg ramipril ile 25 mg hidroklorotiazidin sabit doz kombinasyon tableti ve 5 mg ramipril ile 25 mg hidroklorotiazid kapsüllerinin serbest kombinasyonu biyoeşdeğer kabul edilebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer yetersizliği olan hastalar

Ramipril:

Yüksek ramipril dozları (10 mg) uygulandığında, karaciğer fonksiyonu bozukluğu ramiprilin ramiprilata aktivasyonunu geciktirmekte ve bu da ramiprilin plazma düzeylerinin artmasına yol açmakta ve ramiprilatın eliminasyonunu yavaşlatmaktadır.

Hidroklorotiazid:

Karaciğer sirozunda hidroklorotiazidin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklik saptanmamıştır. Kalp yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik üzerinde araştırma mevcut değildir.

Böbrek yetersizliği olan hastalar

Ramipril:

Ramiprilatın böbrek yoluyla atılımı böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda azalmaktadır ve ramiprilatın böbrek klirensi kreatinin klirensi ile orantısal olarak ilişkilidir.

Hidroklorotiazid:

Böbrek yetersizliğinde atılım azalmakta ve yarılanma ömrü uzamaktadır. Hidroklorotiazidin böbrek klirensi kreatinin klirensi ile yakından ilişkilidir. Glomerüler fıltrasyon hızı 10 ml/dakikanın altında olan hastalarda, uygulanan dozun yalnızca %10’u idrarda bulunmuştur. Daha yakın tarihli araştırmalar, bir miktar ilacın böbrek dışı (safra) yollarla atıldığını göstermektedir.

Konjestif kalp yetersizliği olan hastalar

Ramipril:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ramipril + Hidroklorotiazid:

Sıçan ve farelerde oral LD50 10.000 mg/kg vücut ağırlığının üzerindedir, yani ramipril ve hidroklorotiazid kombinasyonu (1:5) akut toksisiteden tümüyle uzaktır. Bu, her iki bileşenle ayrı ayrı yapılan akut toksisite testlerinin sonuçlarıyla tutarlılık göstermektedir.

Kronik toksisite Ramipril + Hidroklorotiazid:

Sıçan ve maymunlarda yapılan araştırmalar, elektrolit dengesindeki bozuklukların dışında göze çarpan herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır.

Üreme toksikolojisi Ramipril:

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme toksikolojisi araştırmaları herhangi bir teratojenik özellik göstermemiştir.

Ne erkek ne de dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir.

Dişi sıçanlara fetüs dönemi ve laktasyon sırasında ramipril uygulanması, 50 mg/kg vücut ağırlığı veya daha yüksek dozlarda yavrularda geri dönüşsüz böbrek hasarına (renal pelvisin dilatasyonu) neden olmuştur.

Kadınlara gebeliğin ikinci ve üçüncü üç ayında ADE inhibitörleri uygulandığında, fetüs ve yeni doğan çocuk üzerinde, bazen oligohidramnios (muhtemelen fetüsün bozulmuş böbrek fonksiyonunun bir ifadesi olarak) ile bağlantılı olan kafatası ve yüz deformiteleri, akciğer hipoplazileri, fetal ekstremite kontraktörleri, hipotansiyon, anüri, geri dönüşlü ve geri dönüşsüz böbrek yetersizliği ve de ölüm gibi zararlı etkiler bildirilmiştir. İnsanlarda prematürite, intrauterin büyüme retardasyonu ve Botallo kanalı persistansı da bildirilmiştir, ancak bu fenomenlerin ADE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olup olmadığı kesin değildir.

Hidroklorotiazid:

Hayvan araştırmalarında, hidroklorotiazid plasentayı geçmektedir. Fare, sıçan ve tavşanlarda yapılan araştırmalar teratojenik etkiye ilişkin herhangi bir belirti ortaya koymamıştır.

İnsanlarda, ilacın 7.500’ün üzerinde gebe kadında kullanımına ilişkin deneyim mevcuttur. Bu kadınlardan 107’si gebeliğin ilk üç ayı içinde hidroklorotiazid kullanmıştır.

Gebeliğin ikinci yarısında hidroklorotiazid uygulanmasını takiben neonatal trombopeni gelişebileceğinden kuşkulanılmaktadır.

Gebe kadınlarda elektrolit dengesindeki bozuklukların fetüsü etkileyebilmesi olasıdır.

Ramipril + Hidroklorotiazid:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan araştırmalar, kombinasyonun tek tek bileşenlerden biraz daha toksik olduğunu göstermiş, ancak kombinasyon ya da hidroklorotiazidin teratojenik etkisine ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koyulmamı ştır.

Sıçanlarda kombinasyonun peri- ve postnatal toksisitesini belirlemek üzere yapılan araştırmalarda ilaç dişi sıçanların genel durumu, gebeliğin seyri veya doğum üzerinde herhangi bir advers etkisi gözlenmemiş ve hayvanların yavrularının intrauterin ve postnatal gelişimi üzerinde herhangi bir bozukluğa yol açmamıştır.

Tek tek bileşenlerde elde edilen sonuçlara dayanarak herhangi bir toksik etki beklenmediğinden, kombinasyon ile fertilite ve üreme yeterliğinde olası bozulmaya ilişkin araştırma yapılmamıştır.

İmmünotoksikol oj i Ramipril:

Toksikoloji araştırmaları ramiprilin herhangi bir immünotoksik etkisi olduğuna ilişkin hiçbir gösterge ortaya koymamıştır.

Mutajenite

Ramipril:

Bir dizi test sisteminin kullanıldığı kapsamlı mutajeniklik testleri ramiprilin mutajenik veya genotoksik özellikleri olduğuna ilişkin hiçbir gösterge ortaya koymamıştır.

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazidin in vitro genotoksisitesine ilişkin sınırlı bulgu vardır. İn vitro verilerden, bu maddenin mutajenik olmadığı çıkarımı yapılabilir.

Ramipril + Hidroklorotiazid:

Tek tek bileşenlerle yapılan testlerin sonuçları bu türden riske ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymadığından, kombinasyon ile mutajeniklik araştırmaları yapılmamıştır.

Karsinoj enite Ramipril:

Sıçan ve farelerde yapılan uzun süreli araştırmalar herhangi bir tümör oluşturucu etki bulgusu ortaya koymamıştır.

Hidroklorotiazid:

Farelerde ve sıçanlarda hidroklorotiazid ile yapılan bir araştırma da karsinojenik potansiyele ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır.

Bu bulgular özetlenecek olursa, hidroklorotiazidin herhangi bir neoplastik potansiyeli bulunmadığı varsayılabilir.

Ramipril + Hidroklorotiazid:

Tek tek bileşenlerle yapılan testlerin sonuçları bu türden riske ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymadığından, kombinasyon ile karsinojeniklik araştırmaları yapılmamıştır.