5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.   Farmakodinamik Özellikler ATC kodu: A16AB02 Farmakoterapötik grup: Enzimler-İmigluseraz (rekombinan makrofaj hedefli p- glikoserebrosidaz). Gaucher hastalığı, bir lizozomal enzim olan asid (3- glukosidaz eksikliği ile sonuçlanan nadir görülen, kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Bu enzim, hücre membranın’ın lipid yapısındaki anahtar rolündeki glikoseramidi glukoz ve seramide parçalar. Gaucher hastalığı olanlarda, glikoseramid yıkımının yetersiz olmasından dolayı, bu substrat makrofajlardaki (Gaucher hücresi) lizozomlarda büyük miktarlarda birikerek, yaygın sekonder patolojilere yol açar. Gaucher hücreleri tipik olarak karaciğer, dalak ve kemik iliğinde ve bazen de akciğer, böbrek ve bağırsakta bulunur. Gaucher hastalığı, klinik olarak farklı fenotipik yelpaze sunar. En sık görülen bulgular hepatosplenomegali, trombositopeni, anemi ve iskelet patolojisidir. İskelet bozukluklukları Gaucher hastalığının en çok güçsüzleştiren ve sekel bırakan özelliğidir. Bu iskelet tutulundan kemik iliği tutulumu, osteonekroz, kemik ağnsı ve kemik krizi, osteopeni ve osteoporozi, patolojik kırıklar ve büyüme geriliğidir. Gaucher hastalığı, artan glukoz yapımı ve artan istirahat enerjisi tüketimi ile ilişkilidir ki bu yorgunluk ve kaşeksiye neden olur. Gaucher hastalığı olan hastalar aynca düşük dereceli inflamatuvar profile sahiptirler. Gaucher hastalığı ayrıca hiperimmünoglobulinemi, poliklonal gammopati, önemi belirsiz monoklonal gammopati (MGUS) ve multipl myelom gibi immünglobulin anormaliklerinin riskinde artış ile ilişkilidir. Gaucher hastalığı doğal seyrinde, genelde zaman içinde çeşitli organlarda ortaya çıkan, geri dönüşümsüz komplikasyon riski göstermektedir. Gaucher hastalığının tutulumları yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilir. Gaucher hastalığı artan morbidite ve erken mortalite ile ilişkilidir. Çocukluk çağında işaret ve semptomlann ortaya çıkması halinde Gaucher hastalığı daha şiddetli görülmektedir. Gaucher hastalığı çocuklarda büyüme geriliği ve puberte gecikmesine neden olabilir. Pulmoner hipertansiyon, Gaucher hastalığının bilinen bir komplikasyonudur. Splenektomi geçiren hastalarda pulmoner hipertansiyon riski yüksektir. Cerezyme tedavisi, birçok vakada splenektomi ihtiyacını azaltmakta ve Cerezyme ile erken tedavi pulmoner hipertansiyon riskini azaltmaktadır. Gaucher hastalığı tanısı sonrasında pulmoner hipertansiyonu tespit etmek açısından rutin taramalar önerilmektedir. Pulmoner hipertansiyon tespit edilen Gaucher hastalan, Cerezyme71 yeterli dozda almalıdırlar. İmigluseraz (makrofaj hedefli rekombinant asid alfa glukosidaz), eksik enzim aktivitesinin yerini alarak glikoseramidi hidrolizler ve başlangıç patolojisini ve sekonder patolojiyi düzeltir. Cerezyme, dalak ve karaciğer boyutunu azaltır, trombositopeni ve anemiyi iyileştirir veya normalize eder, kemik mineral yoğunluğunu ve kemik iliği yükünü iyileştirir veya normalize eder ve kemik ağnsı İle kemik krizlerini azaltır veya ortadan kaldınr. Cerezyme istirahatte eneıji tüketim oranını azaltır. Cerezyme, Gaucher hastalığındaki yaşam kalitesini zihinsel ve fiziksel açıdan İyileştirdiğini göstermiştir. Cerezyme, makrofajlardaki glikoseramid birikimini ve tedaviye cevabı gösteren, kitotriyosidaz biomarkerini azaltır. Cerezyme, çocuklarda normal pubertal gelişime erişilenebileceğini ve büyümenin yakalanmasıyla, yetişkin dönemdeki normal boy ve kemik mineral yoğunluğuna ulaşılabileceğini göstermiştir. Cerezyme tedavisine cevabın hız ve kapsamı doza bağımlıdır. Genelde, hematoloji gibi hızlı döngüsü olan organ sistemleri, kemik gibi daha yavaş döngüsü olanlara kıyasla daha hızlı iyileşir. Tip 1 Gaucher hastalığına sahip geniş bir hasta topluluğunun (n=528) ICGG Gaucher kayıt sistem analizinde, zaman ve doza bağımlı olarak CerezymeTn, iki haftada bir vücut ağırlığına göre 15, 30 ve 60 U/kg dozlarında, hematolojik ve viseral parametreler (trombosit sayısı, hemoglobin konsantrasyonu, dalak ve karaciğer boyutu) gözlenmiştir. Vücut ağırlığına göre iki haftada bir 60 U/kg ile tedavi edilen hastalar, daha düşük doz alan hastalar ile karşılaştırıldığında daha hızlı iyileşme ve daha büyük bir maksimum tedavi etkisi göstermişlerdir. Benzer bir şekilde, 342 hastada DXA yöntemi kullanılarak kemik mineral yoğunluğunun ICGG Gaucher kayıt sistem analizinde, 8 yıllık tedavi sonrasında iki haftada bir vücut ağırlığına göre 60 Ü/kg alanlar, iki haftada bir vücut ağırlığına göre 15 Ü/kg ile 30 U/kg alanlara göre, normal kemik mineral yoğunluğuna ulaşmışlardır (Wenstrup ve ark, 2007). Kemik iliği yükü > 6 olan ve 4 haftada bir ortalama vücut ağırlığına göre 80 U/kg ve 4 haftada bir ortalama vücut ağırlığına göre 30 U/kg tedavi edilen 2 hasta topluluğunda yapılan çalışmada, daha yüksek doz alan topluluktaki hastalar (%33;n=22), 24 aylık Cerezyme tedavisi sonrasında diğer düşük doz alan topluluktaki hastalara (%10;n=13) göre skorda 2 puanlık azalma sağlamıştır, (de Fost ve ark., 2006). Cerezyme ile 2 haftada bir vücut ağırlığına göre 60 Ü/kg ile tedavi sonrasında, 3 aydan sonra kemik ağrılarında iyileşme, 12 ay içinde kemik krizlerinde azalma ve 24 aylık tedavi sonrasında kemik mineral yoğunluğunda iyileşme gözlenmiştir. (Sims ve ark., 2008). Cerezyme’ın mutad infüzyonu 2 haftada birdir (bakınız bölüm Pozoloji ve uygulama şekli). 4 haftalık (Q4) idame tedavisi ile aynı kümülatif dozdaki İki haftalık (Q2) dozun idame tedavisi, stabil olan tip 1 Gaucher hastalarında araştırılmıştır. Hemoglobin, trombosit, karaciğer ve dalak boyutunun başlangıca göre değişimi, önceden belirlenmiş bir sonlanma noktasını içermekte; Gaucher hastalığının hematolojik ve viseral parametreler için elde edilen veya tahmini belirlenmiş tedavi hedefleri ek bir sonlanma noktası oluşturmaktadır. Belirtilen dozlarda tedavi alanlardan Q4’lerin %62’si ve Q2’lerin %81’i 24’ncü ayın sonunda belirlenmiş sonlanma noktasına ulaşmışlardır; aradaki fark istatistiksel olarak %95 CFye (- 0.357,0.058) göre anlamlı değildi. Tedavi alanlardan Q4Terin %89’u ve Q2Terin %100’ü başlangıçtaki sonlanım noktasına ulaşmışlardır; aradaki fark istatistiksel olarak %95 CTye (- 0.231,0.060) göre anlamlı değildi. Q4 infüzyon rejimi, bazı stabil olan tip 1 Gaucher yetişkin hastalan için belki bir tedavi seçeneği olabilir ancak klinik veriler bununla ilgili henüz sınırlıdır. CerezymeTn hastalığın nörolojik belirtileri üzerine etkililiğini gösteren kontrollü klinik çalışma yürütülmemiştir. Dolayısıyla enzim replasman tedavisinin hastalığın nörolojik belirtilerinin üzerine etkisi konusunda kesin sonuca gidilmemiştir. Doktorlar, kronik nöronopatik belirtileri olan Gaucher hastaları da dahil olmak üzere hastalarını “ICGG Gaucher Registry”ye kaydetmeleri için teşvik edilmektedirler. Bu kayıtta hasta verileri isim belirtilmeksizin toplanmaktadır. “ICGG Gaucher Registry’’nin amaçlan; Gaucher hastalığının anlaşılabilirliğini artırmak ve enzim replasman tedavisinin etkinliğini değerlendirmek, sonuç olarak Cerezyme’ın güvenlilik ve etkililiğinin gelişmesine öncülük etmektir. 5.2.   Farmakokinetik özellikleri Emilim: İ.V. infüzyon yolu ile uygulandığı için geçerli değildir. Dağılım: Ağırlığa bağlı düzeltilmiş dağılım hacmi ise 0.09 ile 0.15 L/kg (OrtalamatStandart Sapma; 0.12 ± 0.02 L/kg) arasında değişmektedir. Bu değişkenlerin doz veya infüzyon süresinden etkilenmediği düşünülmekle birlikte her doz düzeyi ve infüzyon hızında sadece 1 veya 2 hasta incelenmiştir. İmigluserazın 4 dozunun (7.5, 15, 30, 60 U/kg) bir saat içinde intravenöz infüzyonu sırasında, kararlı durumdaki enzimatik aktiviteye 30 dakikada ulaşılmaktadır. İnfüzyonu takiben plazma enzimatik aktivitesi, 3.6 ile 10.4 dakika arası değişen yarı ömürle hızla düşmüştür. Plazma klirensi 9.8 ile 20.3 ml/dk/kg (Ortalama ± Standart Sapma; 14.5±4.0 ml/dk/kg) arasında değişmektedir. Bivotransformasvon: Geçerli değildir. Eliminasyon: Geçerli değildir. 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri Klinik olmayan verilere göre güvenilirlik farmakolojisi, tek ve tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksİsite gibi rutin çalışmalar insanlara yönelik özel bir zararlı etkisi bulunmadığına işaret etmektedir.