5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Topikal Antifungaller ATC Kodu: D01AE23

Butenafin HCI bir benzilamin türevidir ve etki şekli allilamin sınıfı antifungal ilaçlara benzer. Butenafin HCf in, skualenin epoksidasyonunu inhibe ederek ve böylece fungal hücre zarlarında temel bir bileşen olan ergo sterolün biy o sentezini bloke ederek etki ettiği varsayılmaktadır. Benzilamin türevleri, allilaminler gibi, ergosterol biyosentez yolunun azol sınıfı antifungal ilaçlara göre daha erken adımlarında rol oynamaktadır. İlacın konsantrasyonuna ve test edilen mantar türlerine göre butenafin HCI in vitro olarak fungisidal veya fungistatik olabilir. Ancak bu in vitro verilerin klinik anlamı bilinmemektedir.

Butenafin hidroklorürün aşağıdaki mikroorganizmaların pek çok suşuna karşı hem in vitro olarak hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir.

Epidermophyton floccosum

Trichophyton rubrum

Maiassezia furfur

Trichophyton tonsurans

Trichophyton mentagrophytes

Sağlıklı deneklerde 14 gün boyunca yapılan bir çalışmada 6 gram BUTEFİN , 7 denekte dorsal deriye (3,000 cm2) günde bir kere ve 20 gram krem diğer 12 denekte kollar, gövde ve kasık bölgelerine (10,000 cm2) günde bir kere uygulanmıştır. Topikal uygulamaların 14. gününün ardından, 6 gram dozun ortalama pik plazma butenafin HCI konsantrasyonu, Cmax’ı 1.4 ± 0.8 ng/mL olmuştur; pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre, Tmax 15 ± 8 saattir; plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki ortalama alan AUC0-24 saat 23.9 ± 11.3 ng-saat/mL olarak bulunmuştur. 20 gram doz grubu için, ortalama Cmax 5.0 ± 2.0 ng/mL olup ortalama Tmax 6 ± 6 saattir ve ortalama AUC0-24 saat 87.8 ± 45.3 ng-saat/mL olarak bulunmuştur. Plazma butenafin HCI konsantrasyonlarında bifazik bir azalma gözlemlenmiştir ve yanlanma Ömürleri sırasıyla 35 saat ve >150 saat olarak hesaplanmıştır.

Son dozun uygulanmasından sonraki 72. saatte, ortalama plazma konsantrasyonlan 6 gram doz grubu için 0.3 ± 0.2 ng/mL ve 20 gram doz grubu için 1.1 ±0.9 ng/mL seviyesine düşmüştür. Son dozun uygulanmasından 7 gün sonra plazmada butenafin HCI seviyeleri düşük seviyelerde kalmıştır (ortalama: 6-gram doz grubu için 0.1 ± 0.2 ng/mL ve 20 gram doz grubu için 0.7 ± 0.5 ng/mL).

Tinea pedis’i olan 11 hastada, butenafin HCI krem %1 hastalar tarafından etkilenen bölgeye ve yakın çevresindeki deri bölgesine 4 hafta boyunca günde bir kere uygulanmıştır. Tedaviden sonraki 1, 2 ve 4 haftada, dozlama sonrası 10 ve 20 saat arasında tek kan örneği toplanmıştır. Plazma butenafin HCI konsantrasyonu saptanamaz seviyeler ila 0.3 ng/mL arasında değişmiştir.

Tinea cruris’i olan 24 hastada butenafin HCI krem %1 hastalar tarafından etkilenen bölgeye ve yakın çevresindeki deri bölgesine 2 hafta boyunca günde bir kere uygulanmıştır (ortalama günlük doz: 1.3 ± 0,2 g). Son dozdan sonraki 0.5 ve 65 saat arasında tek kan örneği toplanmıştır. Plazma butenafin HCI konsantrasyonu saptanamaz seviyeler ila 2.52 ng/mL arasında değişmiştir (ortalama ± SD: 0.91 ± 0.15 ng/mL). Tedavi kesildikten dört hafta sonra plazma butenafin HCI konsantrasyonu saptanamaz seviyeler ila 0.28 ng/mL artısında değişmiştir.

Dagiinıj;

Deriden sistemik dolaşıma emilen toplam butenafin HCI miktarı (veya doz yüzdesi) ölçülememiştir.

Biyotransformasyon.;

İdrardaki primer metabolitin, terminal ^-bütil yan zincirde hidroksilasyon yoluyla oluştuğu belirlenmiştir.

hiinımasuHV

İdrardaki primer metabolitin, terminal /-bütil yan zincirde hidroksilasyon yoluyla oluştuğu belirlenmiştir.

5.3.
Klinik öncesi güvenlilik
verileri

Aşağıdaki veri sunumlarında, tinea (pityriasis) versicolor’u olan hastalar incelenmiştir.
“Negatif Mikoloji” terimi deri döküntülerinden hazırlanan KOH preparatlarında hifalann olmaması, yani hiçbir fungal formun görülmemesi veya sadece maya hücrelerinin (blastosporlar) varlığı olarak tanımlanmıştır.
“Etkili Tedavi” terimi Negatif Mikoloji artı 8. haftada eritem, pul pul dökülme ve kaşıntı için (sıfır ila üç arasındaki ölçekte) total bulgular ve semptomlar skorunun l’e eş veya daha

az olması olarak tanımlanmıştır.
“Tam Kür” terimi Negatif Mikoloji artı eritem, pul pul dökülme ve kaşıntı için bulgu/semptom skorunun sıfır olması olarak tanımlanmıştır.

İki ayrı çalışma, tinea (pityriasis) versicolor tedavisinde 2 hafta boyunca günde bir kere uygulanan %1 butenafin hidroklorür içeren krem ile vehikülü karşılaştırmıştır. Hastalar 2 hafta boyunca tedavi edilmiş ve tedavi sonrasındaki 2 (Hafta 4) ve 6. (Hafta 8) haftalarda değerlendirilmiştir. Pozitif başlangıç KOH olan ve ilaç dağıtılan tüm denekler aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi “tedavi niyetli” analize dahil edilmişlerdir. Çalışma 31’de Etkili Tedavi için istatistiksel bir anlama (%1 butenafin hidroklorür içeren krem ve vehikül) erişilmiştir ancak tedavi sonrası 6. haftada Tam Kür için istatistiksel anlama erişilmemiştir. Çalışma 32’de maıjinal istatistiksel anlam (p=0.051) (%1 butenafin hidroklorür içeren krem ve vehikül) Etkili Tedavi için erişilmiştir ancak tedavi sonrası 6. haftada Tam Kür için istatistiksel anlama erişilmemiştir. Bu İki kontrollü çalışmanın verileri aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Pivotal klinik çalışmalarda yanıt verenlerin oranı (%) (randomize edilen tüm hastalar)

@ Hafta 2 (tedavi sonu), Hafta 4 (tedavi sonrası 2,hafta), ve Hafta 8 (tedavi sonrası 6.hafta)

*Negatif Mikoloji artı eritem, pul pul dökülme ve kaşıntı yokluğu

**Negatif Mikoloji artı eritem, pul pul dökülme ve kaşıntı olmaması veya minimal derecede olması

***deri döküntüsünden hazırlanan KOH preparatmda hifaların olmaması, yani hiçbir fungal formun görülmemesi veya sadece maya hücrelerinin (blastosporlar) varlığı

Tinea (pityriasis) versicolor, Malassezia furfur (eski ismi Pityrosporum orbicuiare) kaynaklı, tüysüz derideki yüzeysel, kronik olarak tekrarlayıcı bir enfeksiyondur. Komensal organizma normal deri florasının bir parçasıdır. Hassas bireylerde hastalık gövdede hiperpigmente veya hipopigmente yamalara yol açabilir ve bunlar boyna, kollara ve uyluğun üst taraflarına yayılabilir.

Enfeksiyonun tedavisi, etkilenen bölgelerin pigmentlerinin hemen düzelmesini sağlamayabilir. Başarılı tedavinin ardından pigmentlerin normalleşmesi değişebilmekte ve bireyin cilt tipine ve tesadüfi güneş maruziyetlerine göre bu süre ayları bulabilmektedir. Enfeksiyonun rekürrens oram değişebilmektedir.