Uyarılar

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali: Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile birliktedir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik

hepatit B’nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri: Hepatit B’de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT’da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 45 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT’daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.2). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir.

Entekavirle tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatif hastalarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadar klinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (bkz kısım 5.1) nedenselliğe bakmaksızın gözlemlenen ciddi hepatik advers olay oranı kompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan çalışmalarda görülenlerden daha yüksek gözlemlenmiştir. Özellikle, Child-Turcotte-Pugh (CTP) Class C hastalığı olan hastalarda daha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşı karşıya kaldığı laktik asidoz riski de daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuar parametreler yakından gözlenmelidir (bkz kısım 4.8 ve 5.1).

Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur. Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz kısım 4.5 ve 5.1).

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavir ile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.

HIV ile koenfeksiyon: BARACLUDE, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda araştırılmamıştır. Sınırlı klinik deneyim, tedavi edilmemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde BARACLUDE kullanıldığında, HIV’e direnç gelişimi potansiyeli olduğunu göstermektedir (bkz; bölüm 5.1). Bu nedenle, aynı zamanda yüksek aktiviteli antiretroviral tedavisi (HAART) görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda BARACLUDE tedavisi önerilememektedir (bkz; bölüm 4.8 ve 5.3). BARACLUDE HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (bkz; bölüm 4.2).

Karaciğer transplantı alıcıları: BARACLUDE’un karaciğer transplantı alıcılarında güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Siklosporin veya takrolimus gibi, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek bir immunosupresan alan karaciğer transplantı alıcılarında, BARACLUDE tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir (bkz; bölüm 4.2 ve 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon: Entekavir’in hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel: Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BARACLUDE'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.