Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Leflunomid, hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında veya hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid iletedaviye başlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusundabilgi için bkz. Bölüm 4.4.). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazındakaraciğer ve hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.

Metotreksat

Leflunomid (10-20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10-25 mg /hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (n= 30) 30 hastanın 5’inde karaciğer enzimlerinde 2-3 kat artışgörülmüştür. 2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomidtedavisinin kesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Diğer5 hastada karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen buhastaların da T si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3’ü ise leflunomid tedavisininkesilmesini takiben düzelmiştir.

Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10-20 mg/gün) ve metotreksat (10-25 mg/hafta) arasında farmakokinetik bir etkileşim gösterilememiştir.

Aşı Uygulaması

Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkililiği ve güvenliği ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Ancak canlı atenüe aşılar önerilmemektedir. Leflunomid tedavisininkesilmesinin ardından canlı atenüe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzunyarılanma ömrü dikkate alınmalıdır.

Varfarin ve diğer kumadin antikoagülanlar

Leflunomid ve varfarin eşzamanlı kullanıldığında protrombin zamanı uzamasına ilişkin bildirimler bulunmaktadır. Varfarin ile farmakodinamik bir etkileşim bir klinik farmakolojiçalışmasında A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız). Bu nedenle varfarin ile eşzamanlıkullanımda hastanın ve INR değerinin yakından izlenmesi önerilir.

Yiyecekler

Leflunomidin emilim miktarı yiyeceklerden etkilenmez.

Diğer ilaçların leflunomide etkisi:

Kolestiramirı veya aktif kömür

Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; bkz. Bölüm 5.) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktifkömür tozuyla tedavi edilmemesi önerilir. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726’nmenterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarlaaktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.

NSAİİ/Kortikosteroidler

Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.

CYP 450 inhibitörleri ve indükleyicileri

İnsan karaciğer mikrozomlarında yürütülen in vitro inhibisyon çalışmaları sitokrom P450 (CYP) 1A2, 209 ve 3A4 enzimlerinin leflunomid metabolizmasına katıldığını ilerisürmektedir. Simetidin [non-spesifık zayıf sitokrom P450 (CYP) inhibitörü] ve leflunomid ilegerçekleştirilen bir in vivo etkileşim çalışması A771726 maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkiolmadığını göstermiştir.

Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifık sitokrom P450 indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanmasının ardından EAA (eğri altında kalan alan) belirginolarak değişmezken, A771726’nm doruk düzeyleri yaklaşık %40 oranında artmıştır. Buetkinin mekanizması belli değildir.

Leflunomidin diğer ilaçlar üzerine etkisi:

BCRP (meme kanseri direnç proteini) substratları

Bir BCRP substratı (rosuvastatin) ile A771726 arasında bir farmakokinetik etkileşim gözlenmiş olmakla birlikte (aşağı bakınız), 12 hastada leflunomid (10-20 mg/gün) vemetotreksat (bir BCRP substratı; 10-25 mg/hafta) arasında farmakokinetik etkileşimgösterilmemiştir.

Oral kontraseptijler

Leflunomidin 30 pg etinilestradiol içeren trifazik oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptifaktivitesinde bir azalma olmamış ve A771726 farmakokinetikleri beklenen aralıktabulunmuştur. Bir farmakokinetik etkileşim A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız).Aşağıdaki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları A771726 (leflunomidintemel aktif metaboliti) ile yürütülmüştür. Önerilen dozlarda leflunomid için benzer ilaç-ilaç

etkileşimleri dışlanamayacağından leflunomid ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki çalışma sonuçları ve öneriler dikkate alınmalıdır:

Repaglinid (CYP2C8 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından repaglinid ortalama C_maks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 1,7 ve 2,4 kat) artış olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo CYP2C8 inhibitörü olduğunugöstermiştir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ya da rosiglitazon gibi CYP2C8ile metabolize edilen ilaçlarla eşzamanlı kullanımda ilaçların yüksek maruziyetiolabileceğinden hastaların izlenmesi önerilir.

Kafein (CYP1A2 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama C_mak_sve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %55 azaltmıştır; A771726 metabolitinin in vivo CYP1A2 indükleyicisiolduğunu göstermiştir. Bu nedenle CYP1A2 ile metabolize olan ilaçlar (duloksetin, alosetron,teofılin ve tizanidin gibi) eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçların etkililiğiazalabilir.

Organik anyon taşıyıcılar 2 (OAT3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından sefaklorun ortalama C_maks ve EAA değerlerinde artış (sırasıyla 1,43 ve 1,54 kat) olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo OAT3 inhibitörüolduğunu göstermiştir. Bu nedenle sefaklor, benzilpenisilin, siprofloksasin, indometazin,ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile eşzamanlıkullanımda dikkatli olunması önerilir.

BCRP (meme kanseri direnç proteini) ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptid B1 ve B2 (OATP1B1/B3) substratları üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu ardından rosuvastatinin ortalama C_maks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 2,65 ve 2,51 kat) artış olmuştur. Bununla birlikte bu artışın plazma rosuvastatinmaruziyetinin HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Birliktekullanıldıklarında rosuvastatin dozu günde bir kez 10 mg üzerine çıkmamalıdır. Diğer BCRP(örn. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikleHMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi substratları (örn. simvastatin,atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) için eşzamanlıuygulamada dikkatli olunmalıdır. Hastalar ilaçların aşırı maruziyetine ilişkin semptom vebelirtiler açısından yakından izlenmeli ve ilaç dozlarının düşürülmesi düşünülmelidir.

Oral kontraseptijler (0,03 mg etinilöstradiol ve 0,15 mg levonorgestrel) üzerine etkisi Tekrarlayan A771726 dozu ardından ortalama etinilöstradiol C_mak_sve EAA₀_24(sırasıyla 1,58ve 1,54 kat) ve levonorgestrel C_maks ve EAA0-24(sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) değerlerinde artışolmuştur. Bu etkileşimin oral kontraseptiflerin etkinliğini olumsuz etkilemesi beklenmemeklebirlikte, oral kontraseptif tedavi tipine dikkat edilmelidir.

Varfarin (CYP2C9 substratı) üzerine etkisi

Tekrarlayan A771726 dozu S-varfarin farmakokinetiğini etkilememiştir; A771726 CYP2C9 enziminin inhibitörü ya da indükleyicisi değildir. Bununla birlikte A771726 varfarin ileeşzamanlı kullanıldığında uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) doruk değerinde %25azalma gözlenmiştir. Bu nedenle eşzamanlı varfarin kullanımında INR ve hastanın yakındanizlenmesi önerilir.