5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik gmp: Antineoplastik maddeler. Pirimidin analogları.

ATC kodu: L01BC07

Etki mekanizması:

Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücreler üzerinde sitotoksisite ve DNA’nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalarile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardankaynaklanıyor olabilir: DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu. RNA ve DNA’ylabirleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidinegöreceli olarak dirençlidir. Azasitidinin DNA’ya katılımı DNA metiltransferazlarınıninaktivasyonu ve DNA’nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü,diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerinDNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser-baskılayıcı fonksiyonlarıntamiri ile sonuçlanabilir. DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğeraktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Azasitidinin etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık, randomize, paralel gmplu. Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada incelenmiştir. Araştırmaya UluslararasıPrognostik Skorlama Sistemine (UPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskli MDS ve FransızAmerikan İngiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB. RAEB-T (%21-30 blast) ilemKMML olan MDS hastalan dahil edilmiş, sekonder MDS’si olan hastalar araştırmaya dahiledilmemiştir. Azasitidin (n=179) konvansiyonel tedavi rejimleri (n=179) ile karşılaştmlmıştır.Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavi (n=105), düşük doz sitarabin veberaberinde destek tedavi (n= 49) veya standart indüksiyon kemoterapi ile destek tedaviden(n= 25) oluşmuştur.

Araştırmanın primer sonlanma noktası toplam sağ kalım süresidir. Azasitidin 7 gün boyunca günlük 75 mg/m sc, 21 gün ara ile verilmiştir (28 günden oluşan tedavi siklusu). Bu tedaviyemedyan 9 siklus (1-39 siklus aralığında) devam edilmiştir. 358 hasta (179 azasitidin ve 179konvansiyonel tedavi rejimleri üzerinde yapılan ITT analizinde, azasitidin ile medyan 24.46aylık bir sağ kalıma karşı, konvansiyonel tedavi rejimi tedavisinde 15.02 aylık sağ kalımolduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9.4 aydır. (p<0.0001). Azasitidin kullanan hastalarda ikiyıllık sağ kalım oranı %50.8 iken: konvansiyonel tedavi rejimi hastalarında %26.2’dir (p<0.0001).

UPSS (Uluslararası Prognostik SkorlamaSistemi) sitogenetik altgrup analiz edildiğinde,tüm gruplarda (iyi, orta,kötü sitogenetikli,monozomi 7 dahil)medyan genel sağ kalımaçısından benzersonuçlar. Yaş alt gruplarıanaliz edildiğinde, tümgruplarda medyan genelsağ kalımda bir artışgözlendi(<65 yaş. > 65yaş ve > 75 yaş).

ANAHTAR: AZA= azasitidin; KT= konvensiyonel tedavi; GA= güvenlilik aralığı; TO= tehlike oranı

Azasitidin grubunda ölüm veya AML’ye dönüşüm için geçen medyan süre 13.0 ay iken; bu süre konvansiyonel rejim tedavisi alan grupta 7.6 aydır. Azasitidin 5.4 aylık avantajsağlamış olup, p-değeri 0.0025’dir. Ayrıca, azasitidin tedavisi sitopeni ve semptomlarındaazalma ile birliktelik göstermiştir. Azasitidin grubunda, araştırmanın başında RBCtransfüzyonuna, bağımlı olan hastaların %45’i RBC transfiizyonundan bağımsız hale

gelmiştir, bu oran konvansiyonel tedavi rejimi gruplarında %11.4’dir (p< 0.0001) RBC transfüzyonundan bağımsız kalma süreleri ise medyan 13 aydır.

Azasitidin grubunda elde edilen toplam yanıt (tam remisyon [TR] + parsiyel remisyon [PR]) %29 iken konvansiyonel tedavi rejimleri gmbunda ise %12’dir (p= 0.0001). Azasitidintedavisini takiben TR ve PR elde edilemeyen hastalarda da sağ kalımda avantaj gözlenmiştir.Bağımsız İnceleme Komitesinin yaptığı değerlendirmeye göre azasitidin alan hastaların%49’unda hematolojik iyileşme (majör veya minör) tespit edilmiş olup bu oran kombinekonvansiyonel tedavi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda %29’dur (p< 0.0001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Azasitidin tek 75 mg/m² subkutan doz uygulamasından sonra, azasitidin 0.5 saatte oluşan (ilk numune alma noktası) 750+403 ng/mL’lik doruk plazma konsantrasyonlanyla hızla absorbeedilmiştir.

Eğri altındaki alana (EAA) dayanarak subkutan uygulama sonrası azasitidinin I.V. azasitidine (tek 75 mg/m² doz) göre biyoyararlanımı eğri altındaki alan (EAA) olarakyaklaşık %89’dur.

Azasitidinin subkutan uygulamasının eğri altındaki alam ve maksimum plazma konsantrasyonu (C_mak_s) yaklaşık 25-100 mg/m² doz aralığı içinde orantılıdır.

Dağdım

IV uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76+26 L ve sistemik klirensi 147+47 L/saattir.

Bivotransformasvon

In vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronozil transferazlar (UGTler), sülfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazlar (GSTler) azasitidinmetabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak gelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. İnsan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolitoluşumunun NADPH’dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamaklarınsitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleriüzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1.0-100 pM azasitidin konsantrasyonlarının (yani klinikolarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat daha yüksekkonsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan "1A2, 2C19 veya 3A4 veya3A5’i" indüklemediğini göstermektedir. 100 pM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450izoenziminde (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibisyonoluşturmamıştır. Bu nedenle klinik olarak elde edilebilir azasitidin plazmakonsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir.

Eiiminasvon

Azasitidin s.c. uygulamadan sonra 41+8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrü ile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkutan 75 mg/nrazasitidin uygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz.

Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır.

¹⁴C-azasitidinin s.c. ve i.v. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%l’i feçes ile atılırken, % 50-85’i idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasvonlar:

Karaciğer yetmezliğinin (bkz bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin, tek ve çoklu subkutan uygulamalardan sonra azasitidinin farmakokinetik maruziyetinde herhangi bir önemli etkisi yoktur. Tek 75 mg/m² subkutan dozuygulamasından soma, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif, orta ve ciddiböbrek yetmezliği olan hastaların ortalama maraziyet değerleri (EAA ve C_maks),sırasıyla % 11-21, % 15-27 ve %41 -66 oranında artmıştır. Bununla birlikte, mamziyet, normal böbrekfonksiyonu olan hastalar için gözlenen aynı genel mamziyet aralığındadır. Azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastaların yakındanizlenmesi koşulu ile, azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olanhastalara uygulanabilir.

Farmakogenomikier

Azasitidin metabolizması üzerinde bilinen sitidin deaminaz polimorfizmlerin etkisi incelenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azasitidin in vitro bakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem de kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinojenitesi farelerde vesıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.)uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 haftasüreyle i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem,akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümöroluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin tek bir i.p. enjeksiyonundan sonra, intrauterin embriyonal ölüm %44 sıklıkta (artanrezorpsiyon) görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlara preimplantasyon sürecindeverildiğinde, azasitidin herhangi bir advers etki göstermemiştir; fakat organogenezis sırasındaverildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında meydana gelen fetalanomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak anomalileri(m i krom el i. yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikroftalmi, mikrognazi.gastroşizis. ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin. tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embrivonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ilesonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması,sperm sayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybıve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).