5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.   F armakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antienflamatuvar ve antiromatizmal nonsteroidal ajanlar.

ATCkodu: M01AX21

In vitro
çalışmalar Diaserein ve aktif metaboliti Rheinin, interlökin-ip (IL-ip) gibi pro-inflamatuvar, pro-katabolik sitokinlerin yapımını ve aktivitesini inhibe ettiğini göstermiştir, interlökin 1 p, kıkırdak yıkımında, sinoviyal enflamasyonda ve subkondral kemiğin yeniden şekillenmesinde rol alan, sitokinlerin, siklooksijenazın, prostoglandinlerin, nitrik oksidin ve matriks metalloproteinazlarının da dâhil olduğu pek çok pro-inflamatuvar faktörün yapımını tetikleme özelliği ile inflamasyonda ve kıkırdak yıkımında önemli bir role sahiptir.

Aynı zamanda, in vitro
olarak Diaserein’in, IL— ip varlığında bile transformik büyüme faktörü-P (TGF-P) gibi kıkırdak büyüme faktörlerinin yapımını stimüle ettiği görülmüştür. İn vitro
çalışmalar Diaserein’in, proteoglikanlar, glikozaminoglikanlar ve hiyaluronik asit gibi kıkırdak matriksi komponentlerinin sentezini uyardığını göstermiştir. Farklı hayvan modellerinde yapılan osteoartrit çalışmaları Diaserein’in, tedavi yapılmayan osteoartrit kontrollerine göre osteoartritte kıkırdak kaybını sürekli olarak azalttığını göstermiştir.

2- 8 ay süren randomize edilmiş klinik çalışmalar Diaserein’in osteoartritin semptomlarını (ağrı ve eklem fonksiyonları) düzeltmekte etkili olduğunu kanıtlamıştır. Bu çalışmalar başlangıç etkisinin geç ortaya çıktığını (2-4 hafta), belirgin etkinin 4-6 hafta sonra alındığını ve bu etkinin tedavi kesildikten en az 3 ay sonraya kadar devam ettiğini göstermiştir. Diaserein prostaglandin sentezini inhibe etmediği için non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlarla alındığında dahi gastroduedonal toksisiteye neden olmaz. Bu nedenle tedavinin ilk ayında non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar gibi çabuk etki eden bir ilaçla birlikte reçete edilebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Oral alımdan sonra Diaserein sistemik dolaşıma geçmeden önce deasetillenir ve absorbe edilir, metabolize olur ve Rhein ve konjugatları olarak vücuttan atılır. Tüm farmakokinetik bilgiler bu aktif maddeye göre alınır.

Emilim:

Diaserein oral olarak alındıktan sonra birinci hepatik geçişe uğrar ve tamamen Rhein’e deasetillenir. Diaserein’in tek lOOmg’hk dozu alındıktan sonra doruk plazma değeri
(Cmax) 8
-10pg/ml serbest Rhein’dir. Aç, sağlıklı gönüllülere verildikten sonra Tmax değerleri 1,8-2,0 saattir. Standart bir yemekle beraber alınması absorpsiyon prosesinde gecikme sağlar ve
Tmax’ı
uzatır, bu da daha yüksek bir biyoyararlılık sağlar (AUC’de %25 civarında artış). Bu yüzden, ilacı yemekle beraber almak uygundur.

Dağılım:

Konjuge olmamış Rhein’in neredeyse tamamı (%99’dan fazlası) çoğu albümin olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır ve terapötik konsantrasyonlarda sıklıkla kullanılan ilaçlarla yer değiştirmez.

Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi (Vss/F) yaklaşık 17,1 litredir.

Bivotransformasvon:

Diaserein, başlıca pre-sistematik olarak çok hızlı Rhein’e metabolize olur ve her canlı türünde farklı biçimlere konjuge olur.

Eliminasyon:

Plazma yarılanma süresi(tı/2), yaklaşık 5-7 saattir.

Dışarı atılımı asıl olarak böbreklerden Rhein ve Rhein konjugatları (glukorinid ve sulfuronid) şeklindedir ve bunlar idrar renginin koyulaşmasına neden olur. 50-lOOmg’hk dozun oral alınmasından sonra toplam Diaserein’in yaklaşık %50’si idrardan Rhein ve çoğunlukla (%90’dan fazlası) Rhein’in sülfo- ve gluko- konjuge formları olarak atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-200 mg arasmda Diaserein kullanılarak yapılmış linearite çalışmalarında serbest ve total Rhein için Cmax ve AUC, verilen dozlarla orantılıdır.

Özel hasta gruplarındaki farmakokinetikler:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İlacın kemirgenlere oral olarak verildiği akut toksikoloji çalışmalarında LD50 değeri 2,000mg/kg’dan daha fazladır. Başlıca klinik belirti diyaredir. Uygulanan dozla doğru orantılı olan laksatif etki, sıçan ve köpeklere tekrarlanan uygulamalardan sonra en sık görülen yan etkidir.

Sıçanlarda yapılan çalışmaların sonuçları Diaserein’in fertilite veya üreme fonksiyonlarını etkilemediğini kanıtlamıştır. Sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda yapılmış çalışmalar herhangi bir teratojenik veya genotoksisite belirtisi göstermemiştir. Ek olarak matemal toksisiteye sebep olmayan dozlarda Diaserein’in, doğum sayısına veya yavrunun doğum sonrası gelişim üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Preklinik veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanmış doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesi gibi rutin çalışmalara dayanan özel bir risk göstermemiştir.