5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: a ve p adreneıjik reseptör blokörü ATC kodu: C07AG02

Karvedilol, al, pl ve p2 adreneıjik reseptör blokajı özelliği olan bir adreneıjik reseptör blokörüdür. Karvedilolün organ koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir. Karvedilol etkili bir antioksidandır ve reaktif oksijen radikallerini ortadan kaldırır. Karvedilol rasemiktir ve hem R(+), hem S(-) izomerlerinin al adreneıjik reseptör blokajı ve antioksidan özellikleri vardır. Karvedilolün insan damar düz kas hücreleri üzerine antiproliferatif etkisi vardır.

Yürütülen klinik çalışmalarda kronik karvedilol tedavisi süresince oksidatif streste çeşitli parametreler ölçülerek bir azalma olduğu gösterilmiştir.

p-adrenerjik reseptör blokaj özelliği, pl ve p2 adrenoseptörleri için non-selektif olup karvedilolün S(-) enantiomeriyle ilişkilidir. Karvedilolün intrinsik sempatomimetik aktivitesi yoktur ve propranolol gibi membram stabilize edici özelliklere sahiptir. Karvedilol, renin salıverilmesini azaltan p-blokör etkisiyle renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini baskılar; dolayısıyla sıvı retansiyonu nadir görülür.

Karvedilol, selektif al blokajı etkisine bağlı olarak periferik damar direncini azaltır.

Karvedilol bir al adrenoreseptör agonisti olan fenilefrinin neden olduğu kan basıncındaki artışı azaltırken anjiyotensin IFnin neden olduğu artışı azaltmaz.

Karvedilolün lipid profili üzerine olumsuz etkisi yoktur. Yüksek yoğunluklu lipoproteinlerle düşük yoğunluklu lipoproteinler arasındaki oran (HDL/LDL) korunur.

Etkinlik

Klinik çalışmalarda elde edilen sonuçlara göre:

Hipertansiyon

Karvedilol hipertansif hastalarda p-blokör etkisi ile birlikte al aracılığıyla gerçekleşen vazodilatör etkisiyle kan basıncını düşürür, p-blokör ajanlarla gözlendiği gibi, kan basıncında sağlanan düşüşe, birlikte gözlenen total periferik direnç artışı eşlik etmez. Kalp hızı hafifçe düşer. Hipertansiyon hastalarında renal kan akımı ve renal fonksiyon korunur. Karvedilolün atım hacmini koruduğu ve total periferik direnci azalttığı gösterilmiştir. Böbrek, iskelet kası, önkol, bacak, deri, beyin veya karotid arterler dahil olmak üzere belirli organ ve damar yataklarına gelen kan miktarı karvedilol tarafından olumsuz etkilenmez. Ekstremitelerde soğukluk ve fiziksel aktivite sırasında erken yorgunluk görülme sıklığı azalmıştır. Karvedilolün hipertansiyon üzerindeki uzun süreli etkisi çift kör kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir.

Koroner Kalp Hastalığı

Koroner kalp hastalığı olanlarda karvedilol, uzun süreli tedavi boyunca kalıcı anti-iskemik (total egzersiz zamanında, 1 mm ST segment depresyonuna kadar olan sürede ve anjinaya kadar olan sürede iyileşme) ve anti-anjinal etkiler göstermiştir. Akut hemodinamik çalışmalar karvedilolün anlamlı ölçüde miyokard oksijen ihtiyacım ve sempatik aşın aktiviteyi azalttığını göstermiştir. Ayrıca karvedilol miyokard ön yük (pulmoner arter basıncı ve pulmoner kapiller wedge basıncı) ve ard yükü (total periferik direnç) azaltır.

Kronik Kalp Yetmezliği

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim
:

Oral uygulama sonrasında, karvedilol hızla emilir. Sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşılır. İnsanlarda karvedilolün mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %25rtir.

Dağılım
:

Karvedilol yüksek oranda Iipofilik bir bileşiktir; yaklaşık %98-99’u plazma proteinlerine bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık 2 L/kg’dır.

Biyotransformasyon
:

Karvedilolün büyük kısmı, esas olarak safrayla elimine edilen çeşitli metabolitlere dönüşür. Oral uygulamadan sonra ilk-geçiş etkisi ortalama %60-75 civarındadır. Karvedilol büyük ölçüde karaciğerde metabolize olur ve temel reaksiyonlardan biri glukuronidasyondur. Fenol halkasının demetilasyon ve hidroksilasyonu ile p-reseptör blokörü aktivitesine sahip 3 metabolit ortaya çıkar. Klinik öncesi çalışmalara göre, 4’-hidroksifenol metaboliti karvedilolden 13 kat daha güçlü p-blokör etkiye sahiptir. Karvedilolle karşılaştmldığında üç aktif metaboliti zayıf vazodilatör aktivite gösterir. İnsanda üç aktif metabolitin konsantrasyonları ana maddeden 10 kat daha düşüktür. Karvedilolün hidroksi-karbazol metabolitlerinden ikisi karvedilolden 30-80 kat daha güçlü olan aşın potent antioksidanlardır.

Eliminasyon
:

Karvedilolün ortalama eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 6 saattir. Plazma klerensi yaklaşık 500-700 ml/dak’dır. Ana atılım yolu feçesledir. Eliminasyon daha çok safra yoluyla olur. Küçük bir bölümü böbrekler yoluyla değişik metabolitler biçiminde elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar
:

Karvedilol ile kronik tedavi sırasında otoregülatör kan akımı korunur ve glomerüler filtrasyon değişmez.

Hipertansiyon ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, plazma seviyesi-zaman eğrisi altındaki alan, eliminasyon yan ömrü ve maksimum plazma konsantrasyonu önemli derecede değişmez. Değişmemiş haldeki ilacm renal atılımı renal yetersizlik hastalannda azalır; ancak farmakokinetik parametrelerdeki değişiklikler fazla değildir.

Yapılan çalışmalar karvedilolün renal hipertansiyon hastalarında etkili bir ajan olduğunu göstermiştir. Aynı etkinlik, kronik böbrek bozukluğu olan veya hemodiyaliz altındaki veya renal transplantasyon sonrası hastalar için de geçerlidir. Karvedilol kan basıncında gerek diyaliz günlerinde gerekse diyaliz olmayan günlerde kademeli bir düşüşe yol açar ve kan basıncını düşürme etkisi renal fonksiyonlan normal olan hastalarda gözlenenle karşılaştmlabilir düzeydedir. Karvedilol, muhtemelen plazma proteinlerine yüksek derecede bağlanması nedeniyle diyaliz membramnı geçemediğinden diyaliz sırasında elimine olmaz.

Hemodiyaliz uygulanan hastalar üzerinde gerçekleştirilen karşılaştırmalı çalışmalardan elde edilen sonuçlara dayanarak karvedilolün kalsiyum kanal blokörlerinden daha etkili olduğu ve daha iyi tolere edildiği sonucuna varılmıştır.

Karaciüer vetmezliği olan hastalar
:

Karaciğer sirozu hastalannda, ilacın sistemik yararlanımı ilk geçiş etkisindeki azalmadan dolayı %80’e kadar bir artış göstermiştir. Bu yüzden, karvedilol klinik olarak belirgin karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz.Kontrendikasyonlar).

Geriyatrik kullanım
:

Karvedilolün hipertansif hastalardaki farmakokinetiği yaştan etkilenmez. Yaşlı hipertansif hastalarda yapılan bir çalışma advers olay profilinde bir fark olmadığım göstermiştir. Koroner kalp hastalığı olan yaşlı hastalann katıldığı bir başka çalışma bildirilen advers olaylarda bir fark göstermemiştir.

Pediyatrik kullanım
:

18 yaş altı kişilerde farmakokinetiği hakkında veri sınırlıdır.

Diyabetik hastalar
:

İnsüline bağımlı olmayan diyabetli hipertansiyon hastalannda karvedilolün açlık veya post-prandiyal kan glukoz konsantrasyonu, glikozillenmiş hemoglobin Al veya antidiyabetik ajanlann doz değişimi ihtiyacı üzerinde bir etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan karsinojenite çalışmalannda sırasıyla 75 mg/kg/gün ve 200
mg/kg/gün’e kadar dozlar uygulanmış (insanlar için tavsiye edilen maksimum dozun [MRHD] 38 ila 100 katı), karvedilolün karsinojenik etkisi gözlenmemiştir.

Memeliler ve memeli olmayanlarda gerçekleştirilen in vivo ve in vitro testlerde karvedilol mutajenik değildir.

Karvedilolün hamilelikte toksik olan dozlarda (MHRD >200 mg/kg, >100 katı) uygulanması fertilite bozukluklarına (zayıf çiftleşme, korpora luteada, döllenmede ve embiryonik cevapta azalma) neden olmuştur. >60 mg/kg dozlar (MHRD’nin >30 katı) yavrulann fiziksel büyümesi/gelişmesinde gecikmelere neden olmuştur. Embriotoksisite (döllenme sonrası ölümlerde artış) görülmüş, ancak sırasıyla 200 mg/kg ve 75 mg/kg dozlarda (insanlar için tavsiye edilen maksimum dozun [MHRD] 38 ila 100 katı), ilaç uygulanan sıçan ve tavşanlarda malformasyon görülmemiştir. Tüm preklinik emniyet bilgilerinin bir özeti Ekim 1999’dan Mart 2000’e kadar olan uzman raporlannda bulunabilir.