5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik, Antikoagülan ilaçlar ATC Kodu B01A X05

Etki mekanizması

Fondaparinaks aktif faktör X’in (Xa) sentetik ve selektif bir inhibitörüdür. Fondaparinaksın antitrombotik aktivitesi, Faktör Xa’nın antitrombin III (ATIII) aracılı selektif inhibisyonu ilesağlanır. ATIII’e selektif olarak bağlanan fondaparinaks, Faktör Xa’nın ATIII ilenötralizasyonunu artırır (yaklaşık 300 kat). Faktör Xa’nın nötralizasyonu, koagülasyonkaskadını bloke eder ve hem trombin oluşumunu hem de trombüs gelişimini önler.Fondaparinaks, trombini (aktif Faktör II) inaktive etmez ve trombositler üzerinde bilinenetkisi yoktur.

Farmakodinamik etkiler

2.5 mg dozunda ARIXTRA, plazmada aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), aktif pıhtılaşma zamanı (aPT) veya protrombin zamanı (PT)/uluslararası normalize edilmiş oran(INR) testleri gibi rutin koagülasyon testlerini, kanama zamanını veya fibrinolitik aktiviteyietkilemez. Yüksek dozlarda aPTT’de orta düzeyde değişiklikler oluşabilir. 10 mg/0.8 mLdozunda kullanıldığı etkileşim çalışmalarında ARIXTRA varfarinin antikoagülasyonaktivitesini (INR) etkilememiştir.

Fondaparinaks, heparinin indüklediği trombositopenisi (HIT) olan hastaların serumlarıyla çapraz reaksiyona girmez.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Venöz Tromboemboli tedavisinde ARIXTRA klinik programı, ARIXTRA’nın derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) tedavisindeki etkinliğini göstermek içintasarlanmıştır. 4.875’ten fazla hasta üzerinde kontrollü faz II ve III klinik çalışmalarıyapılmıştır.

Derin ven torombozu’nun tedavisi

Akut semptomatik DVT tanısı doğrulanmış hastalar üzerinde yapılan randomize, çift kör bir klinik çalışmada, günde 1 kez subkütan yolla uygulanan 5 mg/0.4 mL (vücut ağırlığı 50 kg’ınaltında), 7.5 mg/0.6 mL (vücut ağırlığı 50 -100 kg arasında) veya 10 mg/0.8 mL (vücutağırlığı 10 kg’ın üzerinde) ARIXTRA ile günde 2 kez subkütan yolla uygulanan 1 mg/kgenoksaparin karşılaştırılmıştır. Toplam 2.192 hasta tedavi edilmiştir; her iki grupta da hastalaren az 5 gün (ortalama 7 gün) tedavi görmüştür. Tedavi gruplarının ikisi de genellikle çalışmailacının ilk uygulamasından sonraki 72 saat içinde kullanılmaya başlanan ve 90 ± 7 gündevam edilen vitamin K antagonisti almıştır; 2 - 3’lük INR sağlamak için düzenli dozayarlamaları yapılmıştır. Primer etkinlik sonlanma noktası 97. güne kadar bildirilendoğrulanmış, semptomatik, reküran, fatal olmayan VTE ve fatal VTE’nin birleşimidir.Enoksaparin sodyumun % 4.1 ‘lik VTE oranına kıyasla ARIXTRA tedavisi % 3.9’luk VTEoranı ile ilişkilidir.

Başlangıçtaki tedavi periyodu boyunca majör kanama enoksaparin alan hastalarda % 1.2 iken fondaparinaks alan hastalarda % 1.1 oranında gözlenmiştir.

Pulmoner emboli tedavisi

Akut semptomatik PE tanısı doğrulanan hastalar üzerinde yapılan randomize, açık etiket bir klinik çalışmada günde 1 kez subkütan yolla uygulanan 5 mg/0.4 mL (vücut ağırlığı 50 kg’ınaltında), 7.5 mg/0.6 mL (vücut ağırlığı 50 - 100 kg arasında) veya 10 mg/ 0.8 mL (vücutağırlığı 100 kg’dan yüksek) ARIXTRA ile anfraksiyone heparin IV bolus (5000 IU)uygulaması karşılaştırmıştır; iv bolus uygulamasını takiben 1.5 - 2.5 kat aPTT kontroldeğerini sürdürmek için ayarlanan sürekli IV infüzyonu yapılmıştır. Toplam 2.184 hastatedavi edilmiştir; her iki tedavi grubundaki hastalar en az 5 gün (ortalama 7 gün) tedavigörmüştür. İki tedavi grubu da genellikle 2 - 3’lük INR sağlamak için düzenli dozayarlamaları yapılan çalışma ilacının ilk dozunun uygulanmasını takiben 72 saat içindebaşlanan ve 90 ±7 gün devam ettirilen vitamin K antagonisti almıştır. Primer etkinliksonlanma noktası, 97. güne kadar bildirilen doğrulanan semptomatik reküran fatal olmayanVTE ve fatal olan VTE’nin bileşimidir. Anfraksiyone heparin tedavisinin % 5.0’lik VTEoranına kıyasla ARIXTRA tedavisi % 3.8’lik VTE oranı ile ilişkilidir.

Başlangıçtaki tedavi periyodu boyunca majör kanama, fraksiyonize olmayan heparin alan hastalarda % 1.1 iken fondaparinaks alan hastalarda % 1.3 oranında gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Fondaparinaks sodyum aktif faktör X(Xa)’nın sentetik ve selektif bir inhibitörüdür ve molekül ağırlığı 1728 g/mol’dür.

Emilim:

Subkütan uygulamayı takiben fondaparinaksın tamamı hızla absorbe olur (mutlak biyoyararlanım % 100). Sağlıklı genç bireylerde tek doz 2.5 mg ARIXTRA’nın subkütanuygulamasını takiben, doruk plazma konsantrasyonuna (ortalama C_maks 0.34 mg/l) 2 saatsonra ulaşılmıştır. Ortalama C_maks değerinin yarısı düzeyindeki plazma konsantrasyonlarınauygulamadan 25 dakika sonra ulaşılır.

Günde bir kez yapılan uygulamayı takiben kararlı durum plazma seviyesine, C_maks ve EAA’daki 1.3 kat artışla 3 - 4 günde ulaşılmıştır.

Kalça protezi cerrahisi geçiren ve günde 1 kez 2.5 mg ARIXTRA alan hastalarda fondaparinaksın tahmini ortalama karalı durum farmakokinetiği parametreleri (% CV): C_maks(mg/L) - 0.39 (% 31), T_maks (s)-2.8 (% 18) ve C_min (mg/L) - 0.14 (% 56). Kalça kırığı olanhastalarda ilerleyen yaşları ile ilişkili olarak fondaparinaksın kararlı durum plazmakonsantrasyonu: C_maks (mg/L) - 0.50 (% 32), C_min (mg/L) - 0.19 (% 58).

DVT ve PE tedavisinde günde 1 kez 5 mg/0.4 mL (vücut ağırlığı 50 kg’ın altında), 7.5 mg/0.6 mL (vücut ağırlığı 50-100 kg arasında) ve 10 mg/0.8 mL (vücut ağırlığı 100 kg’dan yüksek)ARIXTRA alan hastalarda vücut ağırlığına göre ayarlanan dozlar tüm vücut ağırlığıkategorilerinde benzer maruziyet sağlar. Fondaparinaksın kararlı durumda gözlenen ortalama(% CV) konsantrasyonu (mg/ L) ilaç alınmadan önce 0.46 (%40) - 62 (% 54) arasında, ilaçalındıktan 1 - 3 saat sonra da 1.20 (% 31) - 1.26 (% 38) arasında değişmektedir.

Dağılım:

Fondaparinaksın dağılım hacmi sınırlıdır (7 - 11 L). İn vitro şartlarda fondaparinaks ATIII proteinine yüksek oranda ve spesifik olarak bağlanır (0.5 - 2mg/L arasındakikonsantrasyonlarda %97 - %98.6). Fondaparinaks, platelet faktör 4 (PF4) dahil diğer plazmaproteinlerine önemli düzeyde bağlanmaz. Bu nedenle proteinlere bağlanan diğer tıbbiürünlerde önemli bir etkileşme beklenmez.

Fondaparinaks ATIII’ün dışındaki diğer plazma proteinlerine bağlanmadığından proteinlere bağlanmada yerini alma mekanizmasıyla diğer tıbbi ürünlerle etkileşime girmesibeklenmemektedir.

Biyotransformasyon:

Tamamen değerlendirilmese de fondaparinaksın metabolizması ile ilgili özellikle de aktif metabolitlerin şekillenmesi ile ilgili kanıt yoktur.

Fondaparinaks in vitro şartlarda CYP₄5₀’leri (CYPı_A2, CYP_2A6, CYP_2C9, CYP₂ci9, CYP_2D6, CYP₂ei veya CYP_3A4) inhibe etmez. Bu nedenle ARIXTRA’nın in vivo şartlarda CYP aracılımetabolizmanın inhibisyonu yoluyla diğer ilaçlarla etkileşime girmesi beklenmez.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü (t_1/2) sağlıklı genç bireylerde yaklaşık 17 saat, sağlıklı yaşlı bireylerde ise yaklaşık 21 saattir. Fondaparinaksın % 64 - 77’si değişmeden böbreklerden atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yaşlı sağlıklı bireylerde, subkütan yolla uygulanan 2 - 8 mg fondaparinaksın farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Majör eliminasyon yolu böbrekler üzerinden gerçekleştiğinden, ARIXTRA eliminasyonu böbrek yetmezliği olan hastalarda uzamaktadır. Elektif kalça cerrahisi veya kalça kırığıcerrahisini takiben profilaksi uygulanan hastalarda fondaparinaks total klerensi, böbrekfonksiyonu normal olan hastalara kıyasla hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatininklerensi 50 ila 80 mL/dak) yaklaşık %25, orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda(kreatinin klerensi 30 ila 50 mL/dak) yaklaşık %40 ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak) yaklaşık %55 daha düşüktür. DVT tedavisiuygulanan hastalarda fondaparinaks klerensi ile böbrek yetmezliği düzeyi arasında benzer birtablo gözlenmiştir

DVT ve PE tedavisi uygulanan hastalardan böbrek fonksiyonu normal olanların %0.4 (4/1.132), hafif böbrek yetmezliği olan hastaların %1.6 (12/733), orta şiddette böbrekyetmezliği olanların %2.2 (7/318) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanların %7.3’ünde (4/55)majör kanama meydana gelmiştir.

VTO önlenmesi

Alt ekstremitelerde majör ortopedik cerrahi uygulanan (MOSLL) ve fondaparinaks kullanan hastalardan elde edilen verilere dayanılarak geliştirilen bir popülasyon farmakokinetikmodelinde kreatinin klerensi 23.5 ml/dk olan hastalar da dahil edilmiştir. Model ile yürütülenfarmakokinetik simülasyonlar, kreatinin klerensi 20-30 ml/dk olan hastalarda günde 1.5 mg yada günaşırı 2.5 mg doz ile beklenen ortalama fondaparinaks maruziyetinin hafif-orta şiddetteböbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 30-80 ml/dk) hastalarda günde 2.5 mg dozdabeklenen maruziyet ile benzer olduğunu göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinde ARKTRA’nın farmakokinetiği ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon

Fondaparinaksın farmakokinetik parametreleri 24 pediatrik hastanın (1-18 yaş) kan örnekleri ile yapılan popülasyon farmakokinetik analizi ile çalışılmıştır. Pediatrik hastalara günde bir kez0.1 mg/kg subkutan fondaparinaks uygulaması yetişkinlerde DVT ya da PE tedavisindeönerilen doz ile benzer maruziyete yol açmıştır (bkz. Klinik Çalışmalar).

Geriyatrik popülasyon

Böbrek fonksiyonları yaş ile birlikte azalabilir bu nedenle yaşlılarda fondaparinaksın eliminasyon kapasitesi de azalabilir. Kalça kırığı cerrahisi geçiren, 75 yaşından büyük vegünde 1 kez 2.5 mg ARIXTRA alan hastalarda tahmini plazma klerensi 65 yaşın altındakihastalara kıyasla 1.2 - 1.4 kat daha düşüktür. DVT ve PE tedavisi gören hastalarda da benzerbir tablo gözlenmiştir.

Vücut ağırlığı

5.2. Farmakokinetik özellikler

- Emilim).

Cinsiyet

Vücut ağırlığına göre doz ayarlaması yapıldıktan sonra cinsiyet ile ilgili herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Irk

Irka bağlı farmakokinetik farklılıklar prospektif olarak araştırılmamıştır. Bununla birlikte, sağlıklı beyaz ırk bireylerin üzerinde yapılan çalışmalar, Asya’lı (Japonlar) sağlıklı bireylerüzerinde yapılan çalışmalarla karşılaştırıldığında farklı bir farmakokinetik profilgöstermemiştir. Benzer şekilde, ortopedik cerrahi işlem geçiren hastalarda siyah ve beyaz ırkarasında plazma klerens farklılığı gözlenmemiştir.

Klinik çalışmalar

Alt ekstremitelerde, major ortopedik cerrahi işlem geçiren hastalarda 9 gün kadar süren tedaviyle venöz tıoıııboeıııbolik vakaların (VTO) önlenmesi

Fondaparinaks klinik programı kalça kırığı, majör diz cerrahisi ya da kalça protezi gibi majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalarda proksimal ve distal DVT ve pulmoner emboli (PE)gibi venöz tromboembolik olayların (VTO) önlenmesinde fondaparinaksın etkililiğinigöstermek üzere tasarlanmıştır. Kontrollü Faz II ve Faz III klinik çalışmalarda en az 8000hasta (kalça kırığı - 1,711, kalça protezi - 5,829, majör diz cerrahisi - 1,367) çalışılmıştır.Ameliyattan 6-8 saat sonra günde tek doz 2.5 mg başlanan fondaparinaks, ameliyattan 12 saatönce günde tek doz 40 mg ya da ameliyattan 12-24 saat sonra günde iki kez 30 mg başlananenoksaparin ile karşılaştırılmıştır.

Bu çalışmaların havuz analizinde önerilen fondaparinaks rejimi enoksaparine göre, ameliyattan sonra 11 güne dek ameliyat tipinden bağımsız olarak VTO oranında anlamlıazalmaya yola açmıştır (%54 [%95 GA, %44-63]). Sonlanım noktalarının çoğuna öncedenplanlanmış venografi ile tanı konulmuş ve esas olarak distal DVT saptanmıştır fakatproksimal DVT insidansı da anlamlı derecede azalmıştır. PE dahil olmak üzere semptomatikVTO insidansı tedavi grupları arasında anlamlı fark göstermemiştir.

Ameliyattan 12 saat önce 40 mg enoksaparin ile karşılaştırma yapılan çalışmada önerilen doz ile tedavi edilen fondaparinaks tedavi grubundaki hastaların %2.8’inde majör kanamasaptanırken, bu oran enoksaparin tedavi grubunda %2.6 bulunmuştur.

Uzatılmış profilaksi: 1 haftalık başlangıç profilaksisinden sonra 24 güne kadar tedavi edilen, kalça kırığı operasyonu geçiren hastalarda VTO önlenmesi

Kalça kırığı operasyonu geçiren hastalar 7± 1 gün 2.5 mg fondaparinaks tedavisini takiben 21 ± 2 gün boyunca 2.5 mg fondaparinaks sodyum ya da plasebo alacak şekilde randomizeedilmiştir.

ARİXTRA ile yapılan uzatılmış profilakside VTO’da plaseboya kıyasla belirgin bir şekilde azalma sağlanmış (% 1.4’e karşı % 35). ARIXTRA ile semptomatik VTO oranında da(sırasıyla % 0.3’e karşı % 2.7) azalma sağlanmıştır. Tüm operasyon bölgelerinde ve fatalolmayan major kanama oranı, ARİXTRA vakalarında % 2.4 iken plasebo alanlarda oran %0.6 olmuştur.

Tromboembolik risk altındaki abdominal cerrahi geçiren vakalarda VTO önlenmesi

Hastalar abdominal cerrahiyi takiben 7 ± 2 gün süreyle, günde tek doz 2.5 mg ARİXTRA ya da ameliyat öncesi ve sonrası 2500 IU içeren birer enjeksiyon sonrasında günde tek doz 5000IU dalteparin almak üzere randomize edilmiştir.

ARİXTRA etkinlikte deltaparin kadar etkili bulunmuştur (VTO oranları ARİXTRA için % 4.6 iken deltaparin için % 6.1’dir). Tedavi grupları arasındasemptomatik VTO insidansıbenzerdir (% 0.4 ARİXTRA, % 0.3 dalteparin).

Klinik çalışmanın en büyük alt grubunu temsil eden kanser tedavisi gören hastalarda (popülasyonun % 69’u) VTO değeri ARİXTRA için % 4.7, dalteparin grubu için de %7.7’dir.

ARİXTRA grubundaki hastaların % 3.4’ünde major kanama gözlenmiş, dalteparin grubunda ise bu oran % 2.4 olarak belirlenmiştir. Önerilen şartlarda (ameliyattan 6 saat sonra)kullanılan ARİXTRA ile tedavi edilen hastalarda major kanama oranı % 2.8’dir.

Unstabil Anjina veya ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (UA/NSTEMI) tedavisi

Çift kör randomize bir non-inferiority (farksızlık) çalışması (OASIS 5), yaklaşık 20.000 UA/NSTEMI hastasına, günde 1 kez, subkütan yolla uygulanan 2.5 mg ARİXTRA ile günde2 kez subkütan yolla uygulanan 1 mg/kg enoksaparini karşılaştırılmıştır. Ortalama tedavisüresi ARİXTRA tedavi grubunda 6 gün, enoksaparin tedavi grubunda 5 gündür. Hastalarınyaş ortalaması 67’dir ve hastaların yaklaşık % 60’ı en az 65 yaşındadır. Hastaların yaklaşık %40’ında ve % 17’sinde sırasıyla hafif (kreatin klerensi 50 - < 80 ml/dakika) ve orta şiddetli(kreatin klerensi 30 - < 50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 9 gün içinde ölüm, miyokard infarktüsü (MI) veya tedaviye dirençli iskemi (RI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarakdeğerlendirilmiştir. ARİXTRA, primer sonlanma noktası üzerinde enoksaparin kadar etkiliolmuştur. Dokuzuncu güne kadar ARİXTRA ve enoksaparin ile tedavi edilen hastalarınsırasıyla % 5.8’inde ve % 5.7’sinde advers olay gelişmiştir (risk oranı 1.01, % 95 GA, 0.90,1.13, tek taraflı non-inferiority (farksızlık) p değeri = 0.003).

30. güne kadar tüm nedenlere bağlı ölüm riski ARİXTRA lehine % 17 azalmıştır (ARİXTRA % 2.9, enoksaparin % 3.5, hazard ratio 0.83, % 95 Cl (güvenlilik aralığı), 0.71, 0.97, p = 0.02)ve daha 14. günde kendini gösteren bu azalma (ARİXTRA % 2.1, enoksaparin % 2.4, tehlikeoranı 0.86, % 95 Cl, 0.72, 1.04, p = 0.14) 180. günde de devam etmiştir (ARİXTRA % 5.7,enoksaparin % 6.4, tehlike oranı 0.89, % 95 Cl, 0.80, 1.00, p = 0.05). ARİXTRA veenoksaparinin MI ve RI insidansı üzerindeki etkileri tüm zaman noktalarında benzerdir.

Etkinlik bulguları, yaşlılar ve böbrek bozukluğu olan hastalar dahil demografik alt gruplarla, birlikte kullanılan diğer ilaçlarla ve uygulanan girişimlerle tutarlıdır.

ARİXTRA tedavisi enoksaparine kıyasla, majör kanama insidansındaki klinik ve istatistiksel yönden anlamlı azalma ile ilişkilidir. Dokuzuncu günde majör kanama insidansı ARİXTRAve enoksaparin kullanan hastalarda sırasıyla % 2.1 ve % 4.1’dir (hazard ratio 0.52, % 95 Cl,

0.44, 0.61, p<0.001). Enoksaparine kıyasla ARİXTRA ile daha düşük olan majör kanama insidansında, yaşlılar ve böbrek bozukluğu olanlar dahil tüm demografik alt gruplarda veARİXTRA’nın aspirin, tiyenopiridinler veya GPIIb/IIIa ile birlikte kullanıldığı durumlarda datutarlılık gözlenmiştir.

Koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu geçiren hastalarda majör kanama insidansı 9. günde ARİXTRA ve enoksaparin gruplarında birbirine benzerdir (sırasıyla % 9.7 ve % 9.8).

UFH ile birlikte PCI uygulanan hastalarda kararsız anjina (UA) ya da ST yükselmesi olmayan miyokard enfarktüsü (NSTEMI) tedavisi

Açık etiketli fondaparinaks ile tedavi edilen ve PCI uygulanması planlanan yüksek riskli 3235 UA/NSTEMI hastası ile yürütülen çalışmada (OASIS 8/FUTURA), PCI endikasyonu olan2026 hasta UFH doz rejimlerinden birine çift kör olarak randomize edilmiştir. Çalışmayakatılan hastalar 8 gün ya da taburcu olana dek günde bir kez 2.5 mg subkutan fondaparinaksalmıştır. Randomize edilen hastalara PCI öncesinde “düşük doz” (50 U/kg) ya da “standartdoz” (85 U/kg) UFH rejimi uygulanmıştır.İki UFH grubunda başlangıç özellikleri ve tedavisüresi benzerdir.

Primer sonlanım peri-PCI (randomizasyondan PCI sonrası 48 saat) majör ya da minör kanama ya da majör vasküler erişim yeri komplikasyonlarıdır.

Kateter trombozu insidansı “standart doz” ve “düşük doz” UFH ile sırasıyla %0.1 (1/1002) ve %0.5 (5/1024) bulunmuştur.

Randomize edilmeyen dört hastada (%0.3) koroner anjiyografi sırasında tanı kataterinde tromboz gelişmiştir. 12 (%0.37) hastada arteriyel tromboz gelişmiş ve bunlardan 7’sianjiyografi ve 5’i PCI sırasında bildirilmiştir.

1: Odds oranı: Düşük Doz/Standart Doz; MI - miyokard enfarktüsü. TVR - hedef damar revaskülarizasyonu

ST yükselmesi olan miyokard infarktüsü (STEMI) tedavisi

Yaklaşık 12.000 STEMI hastası ile yapılan çift kör, randomize bir çalışmada (OASIS 6), 8 gün kadar veya hastalar taburcu olana kadar, günde 1 kez subkütan yolla uygulanan 2.5 mgARİXTRA^,nın normal tedaviye (plasebo ve UFH) göre etkinliği ve güvenilirliğideğerlendirilmiştir. Tüm hastalar araştırıcının tercihine bağlı olarak primer PCI ile birliktereperfüzyon (% 31), trombolitikler (% 45) ve perfüzyon (% 24) dahil standart STEMI tedavisialmışlardır. Hastaların yaş ortalaması 61’dir ve bunların yaklaşık % 40’ı en az 65 yaşındadır.Bu hastaların sırasıyla yaklaşık % 40’ında ve % 14’ünde sırasıyla hafif (kreatin klerensi 50-<80 ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi 30-<50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 30 gün içinde ölüm ve tekrarlayan miyokard innfarktüsü (re-MI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir.ARİXTRA kontrol grubuna göre primer sonlanma noktası üzerinde üstünlük sağlamıştır.Otuzuncu güne kadar ARİXTRA ile tedavi edilen ve kontrol grubundaki hastaların sırasıyla% 9.7’sinde ve % 11.1’inde advers olay gelişmiştir (hazard ratio 0.86, % 95 Cl, 0.77, 0.96,p<0.008). İstatistiksel yönden anlamlı olan bu fayda daha 9. günde gözlenmiş ve 180. günekadar devam etmiştir.

30. günde tüm nedenlere bağlı ölüm riski ARİXTRA lehine % 13 azalmıştır (ARİXTRA % 7.8, kontrol % 8.9, risk oranı 0.87, % 95 GA, 0.77, 0.98, p= 0.02) ve 9. güne kadar kendinigösteren bu azalma (ARİXTRA % 6.1, kontrol % 7.0, risk oranı 0.86, % 95 GA, 0.75, 0.99,p= 0.04) 180. günde de sürdürülmüştür (ARİXTRA % 9.9, kontrol % 11.1, risk oranı 0.88, %95 GA, 0.79, 0.99, p= 0.03).

Reperfüzyon stratejisi olarak trombolitik kullanımının tercih edildiği hastalarda, ARİXTRA 30. günde ölüm ve re-MI riskini azaltmıştır. ARİXTRA ile tedavi edilen ve trombolitik alan

hastaların veya kontrol grubundaki hastaların sırasıyla % 10.9’unda ve % 13.6’sında 30. güne kadar advers olay gelişmiştir (risk oranı 0.79, % 95 GA, 0.68, 0.93, p değeri = 0.003).

Reperfüzyon stratejisi olarak primer PCI’nın tercih edildiği hastalarda ARİXTRA ile yarar sağlanmamıştır. ARİXTRA ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubunda, ölüm ve re-MIinsidansı 30. günde sırasıyla % 6.0 ve % 4.8’dir (risk oranı 1.26, % 95 GA, 0.96, 1.66, p =

0.1).

Primer PCI veya trombolitik ile tedavi edilmeyen hastalarda ARİXTRA 30. günde ölüm ve re-MI riskini azaltmıştır. ARİXTRA ile tedavi edilen veya kontrol grubundaki hastalarınsırasıyla % 12.1’inde ve % 15.0’inde 30. güne kadar advers olay gelişmiştir (risk oranı 0.79,% 95 GA, 0.65, 0.97, p = 0.023). Etkinlik bulguları, yaşlılar ve böbrek bozukluğu olanhastalar dahil demografik alt gruplarla ve birlikte kullanılan diğer ilaçlarla tutarlıdır.

ARİXTRA tedavisi, genel popülasyonda veya yaşlı ve böbrek bozukluğu olanların dahil olduğu demografik alt gruplarda ve aspirin ve tiyenopiridinlerle birlikte kullanıldığındakanama riskindeki artış ile ilişkili olmamıştır. Dokuzuncu güne kadar ARİXTRA ile tedaviedilen hastaların % 1.1’inde ve kontrol grubundaki hastaların % 1.4’ünde miyokardinfarktüsü (TIMI) kritelerinden modifiye trombolize uygun olarak tanımlanan şiddetli kanamagörülmüştür.

Reperfüzyon stratejisi olarak trombolitiklerin kullanıldığı hastalarda gelişen şiddetli kanama insidansı 9. günde ARİXTRA grubunda % 1.3 ve kontrol grubunda % 2.0’dır. Primer PCI’nınreperfüzyon stratejisi olarak tercih edildiği hastalarda gelişen şiddetli kanama insidansı 9.günde ARİXTRA grubunda % 1.0 ve kontrol grubunda % 0.4’dür. Primer PCI veyatrombolitik kullanılmadan tedavi edilen hastalarda gelişen şiddetli kanama insidansı 9. gündeARİXTRA grubunda % 1.2 ve kontrol grubunda % 1.5’dır.

Primer olmayan PCI geçiren ve prosedür (238 prosedür) sırasında antikoagülasyon için ilave UFH aldığı kaydedilen hastalarda (n=222) PCI’yi takiben gelişen şiddetli kanama 9. gündeARİXTRA grubu (% 1.7; 4 vaka) ve kontrol grubu (% 1.3; 3 vaka) için düşük ve benzerdir.

Primer olmayan PCI geçiren ve prosedür sırasında antikoagülasyon için UFH önerilen, ARİXTRA ile tedavi edilen STEMI hastalarında [n=229 (318 prosedür)], kılavuz kateter ileilgili 1 olay bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu hasta UFH’yi PCI’den önce almaktan ziyadekılavuz kateterin neden olduğu olayın tedavisi için almıştır.

Hastaların yaklaşık % 1’i koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu geçirmiştir. Bu hastalarda şiddetli kanama insidansı 9. günde, ARİXTRA ile tedavi edilenlerde % 6.9, kontrolgrubundakilerde de % 17.1’dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fondaparinaks sodyumun karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesi için uzun dönemli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Fondaparinaks sodyum, Ames mutasyon testine giren fare lenfoma hücresi (L5178Y/TK+^-), insan lenfosit kromozom hasarı, sıçan hepatositi programsız DNA sentezi (UDS) veya sıçanmikronükleus testlerine göre genotoksik değildir.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan reprodüksiyon çalışmalarında subkütan yolla 10 mg/kg/gün (EAA’a dayanarak, 2.5 mg’lık dozda insan maruziyetinin 5-12 katı) uygulanmış vefondaparinaks sodyuma bağlı fertilite bozukluğuna veya fetus üzerinde zararlı bir etkisiolduğunu göstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan reprodüksiyon çalışmaları her zaman,insanların vereceği yanıtı öngörmeyeceğinden, VTO riski ilacın fetusa vereceği olası zarardanfazla olmadığı sürece hamile kadınlara ARİXTRA reçete edilmemelidir.