5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik rezorpsiyon inhibitörü ATC kodu: M05BA03

AREDIA’nın etkin maddesi olan pamidronat disodyum, güçlü bir osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür. Hidroksiapatit kristallerine kuvvetle bağlanır ve bu kristallerin in vitro oluşumunu ve çözünmesini inhibe eder. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun in vivo inhibisyonu, hiç olmazsa kısmen ilacın kemik mineraline bağlanmasına bağlı olabilir.

Pamidronat osteoklast öncülerinin kemiğe tutunmasını ve sonuçta olgun, rezorbe eden osteoklastlara dönüşmesini engeller. Bununla beraber, kemiğe bağlı bifosfonatın lokal ve direkt antirezorptif etkisi hakim, in vitro ve in vivo etki şekli olarak görülür.

Deneysel çalışmalar, tümör hücrelerinin aşılanması veya transplantasyonu sırasında veya önce verildiğinde pamidronatın tümöre bağlı osteolizi inhibe ettiğini göstermiştir. Pamidronatın tümöre bağlı hiperkalsemi üzerine inhibitör etkisini gösteren biyokimyasal değişiklikler serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde düşme ve sekonder olarak idrar ile kalsiyum, fosfat ve hidroksiprolin atılmasının azalması ile karakterize edilir.

Hiperkalsemi ekstraselüler sıvı hacminde eksikliğe ve glomerüler filtrasyon hızında azalmaya yol açabilir. Hiperkalsemiyi kontrol ederek, pamidronat glomerüler filtrasyon hızını düzeltir ve hastaların çoğunda yükselmiş olan serum kreatinin düzeyini düşürür.

Yaygın litik kemik metastazı veya multipl miyelomu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda pamidronatın iskelete bağlı olayları (hiperkalsemi, kırıklar, radyasyon tedavisi, kemiğe cerrahi müdahale, omurilik sıkışması) geciktirdiği veya önlediği ve kemik ağrısını azalttığı görülmüştür. Standart antikanser tedavi ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında AREDIA kemik metastazının ilerlemesinde gecikmeye neden olur. Buna ilaveten, sitotoksik ve hormonal tedaviye refrakter oldukları anlaşılan osteolitik kemik metastazlarında hastalığın stabilizasyonu veya sklerozu radyolojik olarak anlaşılabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Pamidronatın kalsifiye dokulara güçlü bir ilgisi vardır ve pamidronatın vücuttan total eliminasyonu deneysel çalışmalardaki zaman dilimi içinde gözlenmez. Kalsifiye dokular bu nedenle "zahiri eliminasyon" yerleri olarak kabul edilirler.

Emilim:

Pamidronat disodyum intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Emilim, infüzyon sonunda tamamlanır.

Dağılım:

Pamidronatın plazma konsantrasyonları infüzyon başladıktan sonra hızla yükselir ve infüzyon durdurulduğunda hızla düşer. Plazmadaki zahiri yarılanma ömrü yaklaşık 0.8 saattir. Bu nedenle zahiri kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık 2-3 saatten daha fazla süren infüzyonlarla elde edilir. 60 mg intravenöz infüzyonun 1 saat verilmesinden sonra, 10 nmol/ml pik plazma pamidronat konsantrasyonları elde edilir.

Herbir pamidronat disodyum dozundan sonra hayvanlarda ve insanda, benzer oranda dozlar vücutta tutulur. Böylece, pamidronatın kemikte birikimi kapasite ile sınırlı değildir ve yalnızca verilen total kümülatif doza bağlıdır.

Plazma proteinlerine bağlı olarak dolaşan pamidronat oranı nispeten düşüktür (~ % 54) ve kalsiyum konsantrasyonları patolojik olarak yükseldiğinde artar.

Biyotransformasyon:

Pamidronat metabolize olmaz ve yalnız renal salgılanmayla elimine edilir. Eliminasyon:

Pamidronat, biyotransformasyon ile elimine olmaz ve hemen hemen yalnız böbrek yoluyla elimine edilir. İntravenöz infüzyondan sonra verilen dozun ~ % 20-55’i 72 saat içinde, değişmemiş pamidronat şeklinde idrarda toplanır. Deneysel çalışmalara göre, dozun kalan kısmı vücutta tutulur. Vücutta tutulan dozun oranı doza (15-180 mg doz aralığında) ve infüzyon hızına (1.25-60 mg/saat) bağlı değildir. İdrardaki pamidronat eliminasyonu bieksponansiyeldir, zahiri yarı ömrü 1.6 - 27 saat civarındadır. Zahiri total plazma klerensi 180 ml/dak. civarındadır ve zahiri renal klerensi 54 ml/dakikadır. Pamidronatın renal klerensinin kreatinin klerensi ile bağlantılı olma eğilimi vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pamidronatın hepatik ve metabolik klerensi önemli değildir. Böylece AREDIA’nın hem metabolik düzeyde, hem de proteine bağlanma düzeyinde ilaç-ilaç etkileşimlerinin ihtimali azdır (yukarıya bakınız).

Böbrek yetmezliği:

Kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışma, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile hafif-orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalar arasında, pamidronatın plazma EAA’sı bakımından fark olmadığını göstermiştir. Pamidronatın EAA’sı, ciddi böbrek bozukluğu olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastaların (kreatinin klerensi > 90 ml/dak.) yaklaşık 3 katıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Pamidronatın farmakokinetiği, kemik metastazları riski taşıyan karaciğer fonksiyonu normal olan (n=6) ve hafif -orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (n=9) erkek kanser hastalarında incelenmiştir. Her hastaya 4 saat içinde 90 mg’lık tek bir doz

AREDIA verilmiştir. Normal ve hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalar arasındaki farmakokinetikte istatistiki olarak anlamlı bir fark olmasına rağmen, fark klinik olarak ilgili bulunmamıştır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda daha yüksek EAA (eğri altındaki alan) (%39,7) ve Cmax (%28,6) değerleri bulunmuştur. Yine de, pamidronat plazmadan hızla atılmıştır. İlacın verilmesinden 12-36 saat sonrasına kadar hastalarda ilaç seviyeleri teşhis edilememiştir. AREDIA aylık olarak kullanıldığı için, ilaç birikmesi beklenmez. Hafif-orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için AREDIA dozunda herhangi bir değişiklik önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Pediyatrik popülasyon:

AREDIA’nın çocuklarda kullanımı ile ilgili hiç bir klinik deneyim yoktur. Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pamidronatın toksisitesi i.v. uygulamadan sonra özellikle böbrekler gibi, kan akımının fazla olduğu organları direkt (sitotoksik) etkilemesi ile karakterizedir. Bileşim mutajenik değildir ve karsinojenik potansiyeli de olduğu gözlenmemiştir.

Sıçan ve tavşanlarda yürütülen bolus intravenöz çalışmalar, tek bir intravenöz infüzyon için insanda önerilen en yüksek dozun 0.6 ila 8.3 katı dozlarda pamidronatın organojenez sırasında maternal toksisite ve embriyo/fetal etkiler oluşturduğunu saptamıştır. Pamidronatın sıçanlarda plasentayı geçebildiği ve sıçan ve tavşanlarda belirgin maternal ve non-teratojenik embriyo/fetal etkiler oluşturduğu gösterilmiş olduğundan gebelik sırasında kadınlara verilmemelidir.

Bifosfonatlar, haftalarla yıllar arasında değişen bir süre boyunca kademeli olarak serbestlendikleri kemik matriksiyle birleşirler. Bifosfonatın erişkin kemiğine birleşiminin miktarı ve bu nedenle sistemik dolaşıma geri salınım için mevcut miktarı, doğrudan bifosfonat kullanımının süresi ve toplam dozla ilişkilidir. İnsanlardaki fetal risk hakkında çok sınırlı verilerin olmasına rağmen, bifosfonatlar hayvanlarda fetal hasar oluşturmaktadır ve hayvan verileri bifosfonatların maternal kemiğe kıyasla fetal kemiğe girişinin daha fazla olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle, eğer bir kadın bifosfonat tedavisi kürünü tamamladıktan sonra gebe kalırsa teorik olarak fetusun zarar görme riski vardır (örn. iskelet anormallikleri ve başka anormallikler). Bifosfonat tedavisinin kesilmesiyle gebe kalma arasındaki süre, kullanılan özel bifosfonat ve uygulama yolu (orale karşı intravenöz) gibi değişkenlerin bu risk üzerindeki etkileri belirlenmemiştir.