5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım

Tüm diğer kalsiyum kanal antagonistlerinde olduğu gibi, amlodipinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda uzamaktadır ve bu hastalarda dozaj önerileri tespitedilmemiştir. Amlodipin bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Hipertansif krizde amlodipin kullanımının etkinlik ve güvenliği belirlenmemiştir.

Sodyum uyarısı;

AMLONEB her bir tabletinde 1 mmol’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Laktoz uyarısı;

AMLONEB’in her bir tabletinde 148,5 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nebivolol

Farmakodinamik etkileşimler Kontrendike olan kombinasyonlar

Floktafenin (NSAİİ): Beta blokörler, floktafenin neden olabileceği hipotansiyon ve şokla ilişkili kompanse edici (telafi edici) kardiyovasküler reaksiyonları engelleyebilir.

Sultoprid (antipsikotik) ventriküler aritmi riskinin artmasından dolayı, nebivolol sultoprid ile birlikte kullanılmamalıdır.

Birlikte kullanılması önerilmeyen kombinasyonlar

Sınıf I anti-aritmikler (kinidin, hidrokinidin, sibenzolin, flekainid, disopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etki şiddetlenebilir ve negatifinotropik etki artabilir.

Verapamil ve diltiazem tipi kalsiyum kanal blokörü: Kontraktilite ve atriyoventriküler iletim üzerinde olumsuz etki P-blokör tedavisi gören hastalarda gerçekleştirilen intravenöz verapamiluygulaması şiddetli hipotansiyona ve atriyoventriküler blok gelişimine neden olabilir.

Santral etkili antihipertansifler (klonidin, guanfasin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): Santral etkili antihipertansif ilaçların eş zamanlı kullanımı, santral sempatik tonusta meydanagelecek bir azalma ile kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir (kalp hızının ve kalp debisininazalması, vazodilatasyon). İlacın aniden kesilmesi, özellikle de beta-blokör tedavisininkesilmesinden önce gerçekleştiriliyorsa ‘rebound hipertansiyon’ riskini arttırabilir.

Birlikte uygulanması dikkat gerektiren kombinasyonlar

Sınıf III anti-aritmik ilaçlar (Amiodaron): Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etki şiddetlenebilir.

Anestezikler—uçucu halojenler:Beta-adrenerjik antagonistlerin anesteziklerle birlikte

kullanılması refleks taşikardiyi zayıflatabilir ve hipotansiyon riskini artırır (bkz. Bölüm 4.4). Genel bir kural olarak, beta blokör tedavisini aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. HastanınAMLONEB kullandığı anesteziste bildirilmelidir.

Baklofen (antispazmatik ilaç), amifostin (antineoplastik yardımcı ilaç): Antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanıldığında kan basıncındaki düşme artabilir. Antihipertansiflerin dozları buna göreayarlanmalıdır.

Meflokin (antimalaryal ilaç): Teorik olarak beta adrenerjik blokör ajanlarla birlikte kullanılmasıyla QTc aralığının uzayabileceği düşünülmelidir.

İnsülin ve oral antidiyabetik ilaçlar: Nebivolol glukoz düzeyini etkilememesine rağmen, eş

zamanlı kullanımı bazı hipoglisemi semptomlarını gizleyebilir (çarpıntı, taşikardi).

Birlikte kullanılabilecek kombinasyonlar

Digital glikozitleri: Eş zamanlı kullanımı atriyoventriküler iletim süresini arttırabilir. Nebivolol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar, etkileşime dair herhangi klinik bir kanıt ortaya koymamıştır.Nebivolol digoksinin kinetiğini etkilemez.

Dihidropiridin tipi kalsiyum antagon isti eri (amlodipin, felodipin, lasidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): Eş zamanlı kullanım hipotansiyon riskini arttırabilir. Kalp yetmezliğiolan hastalarda ventriküler pompa fonksiyonunun daha da kötüleşme riskindeki artış da göz ardıedilmemelidir.

Antipsikotikler, antidepresanlar (trisiklikler, barbitüratlar ve fenotiazinler), organik nitratlar ve diğer antihipertansifler: Eş zamanlı kullanım beta-blokörlerin hipotansif etkisini arttırabilir (ilaveetki).

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİ1): Nebivololün kan basıncını düşürücü etkisi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Günde küçük antitrombotik dozlarda (örn., 50 mg veya 100mg) asetilsalisilik asit kullanılabilir.

Sempatomimetik ajanlar: Eş zamanlı kullanım, beta-adrenerjik antagonistlerin etkisini yok edebilir. Beta-adrenerjik ajanlar, hem alfa- hem de beta-adrenerjik etkileri olan sempatomimetikajanların alfa-adrenerjik aktivitesinin engellenmeden ortaya çıkmasına yol açabilir(hipertansiyon, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu riski).

Farmakokinetik etkileşimler

Nebivololün metabolizmasında CYP2D6 izoenzimi rol oynadığı için, bu enzimi inhibe edici maddelerle, özellikle de paroksetin, fluoksetin, tioridazin, kinidin, terbinafın, bupropion, klorokinve levomepromazin ile eş zamanlı kullanım, artmış aşırı bradikardi ve advers olay riskini deberaberinde getiren yükselmiş plazma nebivolol düzeylerine yol açabilir.

Simetidin ile birlikte uygulaması nebivololün klinik etkilerini değiştirmeksizin kan düzeylerini arttırmıştır. Ranitidinle birlikte uygulanması nebivololün farmakokinetiğini etkilememiştir.Nebivololün yemeklerle, antiasitlerin de yemekler arasında alınması koşuluyla iki uygulamaberaber reçetelendirilebilir.

Nebivololün nikardipin ile kombinasyonu, klinik etkilerini değiştirmeden, her iki ilacın plazma düzeylerini hafifçe artırmıştır. Birlikte alkol, furosemid veya hidroklorotiyazid uygulamasınebivololün farmakokinetiğini etkilememiştir. Nebivolol varfarinin farmakokinetiğini vefarmakodinamiğini etkilemez.

Amlodipin

Amlodipinin, tiazid diüretikler, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dilaltı nitrogliserin, non-steroidal antiinflamatuarlar,antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte kullanımında etkileşme gözlenmemiştir.

Amlodipinin digoksin veya simetidin ile kombine kullanımına ait herhangi bir etkileşim durumu da bildirilmemiştir.

İnsan plazması ile yapılan çalışmalara ait in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin veya indometasin) proteine bağlanmaları üzerine etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Sağlıklı gönüllü erkeklerde amlodipinin varfarin ile birlikte verilmesi, varfarinin protrombin zamanı üzerine etkisini anlamlı olarak değiştirmemiştir.

Azol antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol), eritromisin ve diğer sitokrom P450 izoenzim 3A4 inhibitörleri amlodipin metabolizmasını inhibe edebilir.

Sildenafıl: Esansiyel hipertansiyonu olan hastalara tek doz 100 mg sildenafıl uygulanması, amlodipin’in farmakokinetik parametreleri üzerine hiçbir etki yapmamıştır. Amlodipinvesildenafil kombine olarak kullanıldığında, her ajan birbirinden bağımsız olarak, kendi kanbasıncını düşürme etkisini göstermiştir.

CYP3A4 inhibitörleri: CYP3A4 inhibitörü eritromisin ile genç hastalarda ve diltiazem ile yaşlı hastalarda birlikte kullanımı ile, amlodipinin plazma konsantrasyonları sırasıyla %22 ve %50oranında artmıştır. Bu bulgunun klinik anlamlılığı belirsizdir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin(örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemdendaha fazla artıracağı söylenemez. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte dikkatlikullanılmalıdır; ancak bu etkileşimle bağlantılı yan etkiler rapor edilmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantaron gibi) birliktekullanımı, düşük amlodipin plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir. Amlodipin, CYP3A4indükleyicileri ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi

Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatinin kararlı durum farmakokinetik parametrelerinde anlamlı bir değişiklik ilesonuçlanmamıştır.

Digoksin: Normal gönüllülerde, amlodipin ile digoksinin beraber uygulanması, serum digoksin seviyelerini veya digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir.

Etanol (alkol): Tek ve tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin uygulaması etanol

farmakokinetiğinde anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Varfarin: Amlodipin ve varfarinin beraber uygulanması, varfarinin protrombin cevap süresini değiştirmemiştir.

Siklosporin: Siklosporin ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, amlodipinin, siklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir.

İlaç/Laboratuvar Testi Etkileşimleri: Bilinen etkileşim yoktur.

Rifampin (ve diğer potansiyel enzim indükleyiciler) amlodipin metabolizmasını artırır.

Kalsiyum ise kanal blokörlerinin hipotansif etkisini azaltabilir.

Karbamazepin, fenitoin ile amlodipinin düzeyleri/etkileri azalabilir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda biyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabileceğinden önerilmez.

Amlodipin, östrojenik etkili dong quai, hipertansiyonu artırabilen efedra, yohimbe ve ginseng, antihipertansif etkiyi artırabilen sarımsak ile birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

AMLONEB’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrol yöntemikullandığından emin olmalıdır.

AMLONEB gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

AMLONEB’in içeriğindeki nebivololün gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Genel olarak beta-adrenoseptör blokörler gelişme geriliği, intrauterin ölüm, düşük yapma ya da erken doğum ile bağlantılı plasental perfüzyonu azaltır.

Fetus ve yenidoğanda advers etkiler (hipoglisemi ve bradikardi gibi) ortaya çıkabilir. Eğer beta-adrenoreseptör blokörleri ile tedavi gerekliyse, beta-l-selektif adrenoreseptör blokörleri tercih edilmelidir.

AMLONEB gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer gerekli olduğu düşünülürse, uteroplasental kan akışı ve fetal büyüme takip edilmelidir. Gebelik ya da fetusüzerine zararlı etkileri olması durumunda alternatif tedavi düşünülmelidir.

Yeni doğanlar yakından takip edilmelidir. Hipoglisemi ve bradikardi semptomları genellikle ilk 3 gün içinde beklenir.

AMLONEB’in içeriğindeki amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır. Buna göre hamilelerde kullanımı ancak daha emin bir tedavi alternatifibulunmadığı ve hastalığın kendisinin anne ve fetüs için daha büyük risk taşıdığı hallerde tavsiyeedilebilir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, nebivololün sütle atıldığını göstermiştir. Nebivolol ve amlodipinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Amlodipin’in süt ile atılımıhayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Beta-blokörlerin çoğu, özellikle nebivolol gibi lipofilikbileşikler ve aktif metabolitleri anne sütüne değişik oranlarda geçer. Bu sebeple, emzirmedöneminde AMLONEB’in kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

AMLONEB’in içeriğindeki nebivolol ve amlodipin’in üreme yeteneği üzerine bilinen bir etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AMLONEB nadiren sersemliğe neden olabilir ve konsantrasyon kabiliyetini bozabilir. Bu nedenle araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Nebivolol ve amlodipin ile ayrı ayrı yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler;

İstenmeyen etkiler, aşağıdaki bağlantı kullanılarak sıklık sırasına göre sıralanırlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Nebivolol

Her bir sıklık gruplaması içerisinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmuştur.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, hipersensivite

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Depresyon, kabus

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi Çok seyrek: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozuklukları Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Bradikardi, kalp yetmezliği, yavaş AV iletimi/AV blok Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, intermitant klaudikasyon (artışı)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Diyare, konstipasyon, bulantı

Yaygın olmayan: Dispepsi, kusma, flatulans (gaza bağlı mide bağırsakta şişkinlik)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, raş, eritematoz

Çok Seyrek: Anjiyonörotik ödem, psöriyazis alevlenmesi

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Impotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk, ödem Amlodipin

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, duygulanım değişiklikleri Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında), baş dönmesi, uyku hali Yaygın olmayan: Senkop, tremor, disguzi, parestezi, hipoesteziÇok seyrek: Periferal nöropati, hipertoni

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görmede bulanıklık (diplopi dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Tinnitus

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Çarpıntı

Çok seyrek: Miyokart infarktüsü, aritmi (bardikardi, ventriküler taşikardi ve atrial fibrilasyon dahil)

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon Çok seyrek: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan Dispne, rinit Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, kusma

Yaygın olmayan: Bulantı, dispepsi, barsak hareketlerinde değişiklik (konstipasyon ve diyare dahil), ağız kuruluğu

Çok seyrek: Pankreatit, gingival hiperplazi, gastrit Hepato-biliyer hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (pruritus), deride renk değişikliği, ürtiker, ekzantem, raş

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforma, ürtiker, ekzolyatif dermatit, Stevens Johnson sendromu, Quincke ödemi, fotosensitivite

Kas iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Bileklerin şişmesi

Yaygın olmayan: Artralji, sırt ağrısı, miyalji, kas krampları,

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri

Üreme sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotens, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, asteni, ağrı, keyifsizlik Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kilo alımı, kilo kaybı * Çoğunlukla kolestaz ile uyumlu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Nebivolol

Nebivololün aşırı dozuna ilişkin veri yoktur.

Semptomlar

Beta-blokörlerle aşırı semptomlar şunlardır: Bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm ve akut kalp yetmezliğidir.

Tedavi

Doz aşımı veya aşırı duyarlılık durumunda, hasta yakın takibe alınmalı ve yoğun bakım ünitesinde tedavi edilmelidir. Kan glukoz düzeyleri kontrol edilmelidir. Gastrointestinal kanaldahala bulunabilecek herhangi bir ilaç kalıntısının emilimi gastrik lavajla önlenmeli ve aktiveedilmiş kömür ve bir laksatif uygulanmalıdır. Suni solunum gerekli olabilir. Bradikardi veya aşırıvagal reaksiyonlar atropin veya metilatropin uygulanarak tedavi edilmelidir. Hipotansiyon ve şokplazma/plazma substituentleri ve gerekli ise, ketakolaminlerle tedavi edilmelidir. Beta-bloke edicietki, yavaş intravenöz uygulama şeklinde izoprenalin ile yaklaşık 5 pg/dakika veya dobutamin ile2.5 pg/dakika doz ile başlanarak kaldırılabilir. Refraktör olgularda izoprenalin, dopamin ilekombine edilebilir. Eğer bu da arzu edilen etkiyi oluşturamazsa intravenöz 50-100 pg/kgglukagon uygulaması düşünülebilir. Gerekirse, bir saat içinde tekrarlanmalı, ve bunu gerekirse70 pg/kg/saat dozunda i.v. glukagon infuzyonu izlemelidir. Tedaviye dirençli bradikardilerinekstrem olgularında bir kalp pili takılabilir.

Amlodipin

Amlodipinin doz aşımına dair yeterli bilgi bulunmamaktadır. Ancak eldeki veriler, aşırı periferik vazodilatasyon ve buna bağlı olarak gelişen uzun süreli hipotansiyon ve bradikardioluşabileceğini göstermektedir.

Tedavi

Böyle bir durumda kalp ve solunum fonksiyonlarının izlenmesi, alt ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve atılan idrar hacminin izlenmesi gerekir. Vasküler tonus ve kanbasıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla birvazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerinigidermede faydalı olabilir. Amlodipin proteine yüksek oranda bağlanacağı için diyaliz yararlıolmayabilir. Bazı durumlarda midenin yıkanması yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif beta blokör ilaçlar ve antihipertansifler; kalsiyum kanal blokörleri

ATC Kodu: C07AB12 (Nebivolol) ve C08CA01 (Amlodipin)

Nebivolol

Nebivolol selektif bir beta-blokördür.

Nebivolol iki enantiomerin, SRRR-nebivolol (veya /-nebivolol) ile RSSS-nebivolol (veya l-nebivolol), bir rasematıdır. Nebivolol iki farmakolojik aktiviteyi birleştirir:

o Kompetitif ve selektif bir beta-reseptör antagonistidir: Bu etki SRRR-enantiomerine (d-enantiomeri) bağlıdır.

o L-arjinin/nitrik oksit yolağı ile etkileşmeye bağlı hafif bir vazodilatör etki.

Nebivololün tek ve tekrarlanan dozları, istirahatte ve egzersiz sırasında, hem normotansiflerde hem de hipertansif hastalarda, kalp atım hızı ve kan basıncını düşürür. Antihipertansif etki kroniktedavi süresince sürdürülür.

Terapötik dozlarda, nebivololün alfa-adrenerjik antagonistik etkisi yoktur.

Hipertansif hastaların nebivolol ile akut ve kronik tedavisi sırasında sistemik vasküler rezistans azalır. Kalp atım hızı azalmasına rağmen, atım hacmindeki artış nedeni ile dinlenme ve egzersizsırasında kalp debisi korunur.

Nebivolol endotelyal disfonksiyonu olan hipertansif hastalarında NO-aracılığı ile asetilkoline verilen vasküler cevabı artırır.

Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (SVEF) bozukluk olan ya da olmayan (ortalama SVEF: %36±12.3 Dağılım şu şekildedir: hastaların %56’sı SVEF %35’in altında, hastaların %25’i SVEF%35 ile %45 arası ve hastaların %19’u SVEF %45’in üzerinde), >70 (ortalama yaş 75.2),yaşındaki 2128 stabil kronik kalp yetmezliği hastasında, gerçekleştirilen plasebo kontrollü birmortalite-morbidite çalışmasında, ortalama 20 aylık bir gözlem süresi sonunda, standart tedavininbaşında verilen nebivolol, %14’lük nispi bir risk düşüşü ile birlikte (mutlak düşüş: %4.2), ölümya da kardiyovasküler nedenlere (etkinlik için primer son nokta) bağlı hospitalizasyonlarınmeydana gelme süresini anlamlı düzeyde uzatmıştır. Riskteki bu düşüş tedavinin 6. ayından sonrameydana gelmiştir ve tüm tedavi süresince devam etmiştir (medyan süre: 18 ay). Nebivololünetkisinin çalışma popülasyonunun yaş, cinsiyet ya da sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonudeğerlerinden bağımsız olduğu gözlenmiştir. Tüm nedenlere bağlı mortalite üzerindekinebivololün faydası, plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (mutlak düşüş:%2.3). Nebivolol ile tedavi edilen hastalarda, ani ölüm vakalarında bir düşüş gözlenmiştir (%4.1ve %6.6, %38 oranında bağıl azalma).

Araştırmalar farmakolojik dozlarda nebivololün membran stabilize edici etkisinin olmadığını göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan araştırmalar, nebivololün maksimum egzersiz kapasitesi ve dayanıklılık üzerine anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Amlodipin

Amlodipin uzun etki süreli, dihidropiridin türevi bir kalsiyum kanal blokörüdür. Amlodipin damar düz kas membranındaki hem voltaja bağımlı, hem de frekansa bağımlı kalsiyumkanallarını bloke eder. Böylece düz kas hücresine kalsiyum girişini önler; bu da periferikvasküler sistemde vazodilatasyona yol açar. Dilatasyon özellikle arteriyoİlerde belirgindir.

Sonuçta total periferik direnç dolayısıyla kalbin karşı karşıya kaldığı yük ve oksijen tüketimi azalır. Vazodilatör etki ile genişleyen koroner damarlar, iskemik miyokardın kanlanmasınıartırırlar. Amlodipin total periferik direnci düşürerek, kalbin iş yükünü azaltır ve miyokardınoksijen tüketimini düşürür. Bu özelliklerinden dolayı hipertansiyonda, stabil ve prinzmetalanginada yararlı etkiler oluşturmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Nebivolol

Emilim:

Nebivololün her iki enantiomeri de oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. Nebivololün emilimi yiyeceklerden etkilenmez; nebivolol yemeklerle veya aç karnına alınabilir.

Dağılım:

Plazmada her iki nebivolol enantiomeri başlıca albümine bağlıdır. Plazma proteinlerine bağlanma SRRR-nebivolol için %98.1, RSSS-nebivolol için ise %97.9’dur.

B iyotransformasyon:

Nebivolol, kısmen aktif hidroksi-metabolitleri olmak üzere ileri derecede metabolize edilir. Nebivolol alisiklik ve aromatik hidroksilasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyon yoluylametabolize edilir. N-dealkilasyon ile oluşan hidroksi metabolitlerine, glukuronidasyon ileglukuronitlerine dönüşür. Nebivololün aromatik hidroksilasyon ile metabolizması CYP2D6bağımlı genetik oksidatif polimorfizm gösterir. Nebivololün oral biyoyararlanımı hızlı metabolizeedicilerde ortalama % 12, yavaş metabolize edicilerde ise hemen hemen tamdır. Kararlı-durumdave aynı doz düzeyinde, değişmemiş nebivololün doruk plazma konsantrasyonu hızlı metabolizeedicilere oranla yavaş metabolize edicilerde 23 kez daha yüksektir. Değişmemiş ilaç artı aktifmetabolitler dikkate alındığında, doruk plazma konsantrasyonlarındaki fark 1.3 ila 1.4 kattır.Metabolizma hızlarındaki varyasyon nedeniyle AMLONEB’in dozu her zaman hastanın bireyselgereksinimlerine göre ayarlanmalıdır. Dolayısıyla yavaş metabolize ediciler daha düşük dozlaragereksinim duyabilirler.

Hızlı metabolize edicilerde, nebivolol enantiomerlerinin eliminasyon yarı-ömürleri ortalama 10 saattir. Yavaş metabolize edicilerde, bunların yarı ömürleri 3-5 kez daha uzundur. Hızlımetabolize edicilerde, RSSS-enantiomerlerinin plazma düzeyleri SRRR-enantiomerlerinden birazdaha fazladır. Yavaş metabolize edicilerde bu fark daha büyüktür. Hızlı metabolize edicilerde heriki enantiomerin hidroksi metabolitlerinin eliminasyon yarı-ömürleri ortalama 24 saattir ve yavaşmetabolize edicilerde bu süre iki kat daha uzundur.

Bireylerin çoğunda (hızlı metabolize ediciler) kararlı-durum plazma düzeylerine, nebivolol ile 24 saat içinde, hidroksimetabolitleri ile ise bir kaç günde ulaşılır.

Nebivololün farmakokinetiği yaş ile etkilenmez.

Eliminasyon:

Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %38’i idrarla, %48’i feçesle atılır. İdrarla değişmemiş nebivolol atılımı dozun %0.5’inden azdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Nebivolol 2.5 mg- 20 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Amlodipin

Amlodipin besilat antihipertansif bir ilaç olup metanolde kolayca, etanolde kısmen, suda ve 2-propanol’de az çözünen beyaz, beyazımsı kristal tozdur.

Emilim:

Amlodipin oral uygulamayı takiben yavaş bir şekilde ve tam olarak emilir, 6-12 saatte doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı durum konsantrasyonlarına 7-8 günde ulaşılır.Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır. Gıda ile alınması, amlodipinemilimini etkilemez.

Dağılım:

Amlodipin in dağılım hacmi 21 L/kg’dır ve plazma proteinlerine %93-98 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Karaciğerde ileri derecede ve yavaş olarak metabolize edilir ve inaktif metabolitlerine dönüşür. Biyotransformasyonun başlangıcında dihidropiridiıı oksidasyonu gerçekleşir, ikinci aşamada 2-aminoetil yan zincirinin oksidatif deaminasyonu izler.

Eliminasyon:

İlacın %10’u ve metabolitlerinin %60’ı idrarla, %20 - 25’i dışkı ile atılır. Eliminasyon yarılanma ömrü 35 - 40 saattir. Karaciğer sirozlu hastalarda ve yaşlılarda amlodipinin eliminasyonu anlamlıbiçimde azalır, bazı durumlarda birikme olabilir, eliminasyon yarılanma ömrü uzar ve eğri altıalan (EAA) artar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Amlodipinin uygulanan oral dozlarıyla maksimum plazma konsantrasyonları (C_maks) ve EAA0-72 arasında güçlü bir pozitif ilişki bulunmaktadır ve farmakokinetik profili doğrusaldır. Amlodipininfarmakokinetik ve farmakodinamik parametreleri, günde bir defa kullanım için potansiyel olarakuygun olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child- Pugh B) d-nebivolol doruk plazma konsantrasyonu 3 kat arttığında, EAA değeri 10 kat artar ve görünen klerens %86 oranında azalır.Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışmalar yapılmadığından, bu hastalarda kullanımıkontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz 5 mg nebivolol uygulanması takiben görünen klerens (KrKl 50-80 ml/dak. n=7) değişmemiştir. Orta şiddete böbrek yetmezliği olanhastalarda görünen klerens ihmal edilebilir düzeyde düşerken, şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda %53 oranında ( KrKl < 30 mL/dak., n=5) azalmıştır. Diyaliz hastalarında çalışmalaryapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi giivenlilik verileri

Nebivolol

Geleneksel giivenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamaktadır.

Erkek sıçan ve farelere nebivolol > 40 mg/kg/gün dozu (insanlara önerilen dozun sırasıyla, 10 ve 5 katı) verildiğinde spermatogenezis üzerine etkisi gözlenmiştir. Bu etkilerin sıçanlarda tersineçevrilemez olduğu ve 4 haftalık iyileşme sürecinde kötüleştiği gözlenmiştir. Bununla birlikte,nebivolol etkisinin farelerin spermlerinde kısmen iyileştirilebilir olduğu gözlenmiştir.

Amlodipin

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamaktadır. Sıçanlarda yapılan hayvan üreme çalışmalarında yüksek dozlarda doğumdagecikme, doğum sırasında zorlanma, sağ kalan fetus ve yavru sayısında azalma gözlenmiştir.