5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Antihistaminikler, H1 antagonisti ATC kodu : R06A X27

Desloratadin sedasyon yapmayan, uzun etkili, selektif bir periferik histamin Hl- reseptör antagonistidir. Desloratadin, oral uygulamadan sonra santral sinir sistemine girememesi nedeniyle, periferik histamin Hl - reseptörlerini selektif olarak bloke eder.

Desloratadin in vitro
çalışmalarda antialerjik özellikler göstermiştir. Bunlar IL-4, IL-6, IL-8 ve IL-13 gibi proinflamatuvar sitokinlerin insan mast hücrelerinden/bazofıllerden salınımının inhibisyonunu ve endotel hücrelerinde adezyon molekülü P-selektinin ekspresyonunun inhibe edilmesini içerir. Bu gözlemlerin klinik önemi henüz doğrulanmamıştır.

AERIUS Oral Çözelti’nin etkinliği ayrı pediyatrik çalışmalarda incelememiştir. Ancak, aynı desloratadin konsantrasyonunu içeren AERIUS Şurup’un güvenliliği üç pediyatrik çalışmada gösterilmiştir. 1 ila 11 yaşında, antihistaminik tedavisi almaya aday olan çocuklar 1.25 mg (1 ila 5 yaş) veya 2.5 mg (6 ila 11 yaş) günlük doz almıştır. Klinik laboratuvar testleri, vital bulgular ve QTc (düzeltilmiş QT) içeren EKG (Elektrokardiyografi) verileri, tedavinin iyi tolere edildiğini göstermiştir. Önerilen dozda verildiğinde, desloratadinin plazma konsantrasyonları (bkz. bölüm 5.2) pediyatrik ve erişkin popülasyonlarda karşılaştırılabilir düzeydedir. Mevsimsel aleıjik rinit/kronik idiyopatik ürtiker seyri ve desloratadin profili erişkin ve pediyatrik hastalarda benzer olduğundan, desloratadinin erişkinlerdeki etkinliği, pediyatrik popülasyona genelleştirilebilir.

14 gün boyunca, günde 20 mg’a kadar desloratadin uygulanan çok dozlu bir klinik araştırmada, istatistik ya da klinik açıdan önemli hiçbir kardiyovasküler etki gözlenmemiştir. Desloratadinin on gün süreyle günde 45 mg (klinik dozun dokuz katı) dozda verildiği bir klinik farmakoloji araştırmasında, QTc aralığında uzama gözlenmemiştir.

Desloratadin santral sinir sistemine kolayca penetre olmaz. Kontrollü klinik çalışmalarda, önerilen günlük 5 mg dozda erişkinlerde ve adolesanlarda somnolans (uyku hali) insidansında, plaseboya kıyasla bir artış olmamıştır. Klinik araştırmalarda günde tek doz 7.5 mg olarak verilen AERIUS Tablet, psikomotor performansı etkilememiştir. Erişkinlerde yürütülen bir tekli doz çalışmasında, desloratadin 5 mg, sübjektif uykululuk halinin şiddetlenmesi veya uçuşla ilgili faaliyetleri de kapsayan, uçuş performansının standart ölçümlerini etkilememiştir.

Erişkinlerde yürütülen klinik farmakoloji çalışmalarında Aerius, alkol ile birlikte alındığında, alkolün performans bozucu etkilerini veya uykululuk halini arttırmamıştır. Tek başlarına veya alkolle birlikte verilen desloratadin ve plasebo arasında deneklerdeki psikomotor test sonuçları bakımından anlamlı hiçbir fark bulunamamıştır.

Çok dozlu, ketokonazol ve eritromisin etkileşim çalışmalarında, desloratadin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

12 yaşından küçük çocuklarda AERIUS Şurup’un etkililiği pediyatrik çalışmalarda araştırılmamıştır.

Aleıjik rinitli erişkin ve adolesan hastalarda, AERIUS Tablet, hapşırık, burun akıntısı ve kaşıntısı, aynı zamanda gözlerde kaşınma, yaşarma ve kızarıklık ve damakta kaşınma gibi semptomların giderilmesinde etkili olmuştur. AERIUS Tablet, semptomları 24 saat süresince etkili bir şekilde kontrol altına almıştır. 12-17 yaş arası adolesan hastalarda AERIUS Tablet’in etkililiği çalışmalarda açıkça gösterilmemiştir.

Aleıjik rinit, klasik olarak mevsimsel ve tekrarlayan aleıjik rinit şeklinde sınıflandırıldığı gibi, semptomların süresine göre intermitan ve persistan alerjik rinit olarak da sınıflandırılabilir. İntermitan alerjik rinit, semptomların bir haftada 4 günden az veya 4 haftadan daha az bir süre görülmesi olarak tanımlanabilir. Persistan alerjik rinit, semptomların bir haftada 4 gün veya daha fazla ve 4 haftadan daha fazla görülmesi olarak tanımlanabilir.

AERIUS Tablet’in mevsimsel aleıjik rinite bağlı şikayetlerin hafıfletilmesindeki etkinliği, rino-konjunktivit yaşam kalitesi anketindeki toplam skor ile gösterilmiştir. En büyük iyileşme, pratikteki problemler ve semptomlar tarafından kısıtlanan günlük aktivitelerde görülmüştür.

Kronik idiyopatik ürtiker, ürtikeryal durumlar için bir klinik model olarak çalışılmıştır; çünkü etiyolojiden bağımsız olarak altta yatan patoloji benzerdir ve kronik hastalan ileriye dönük şekilde çalışmaya dahil etmek daha kolay olabilir. Histamin tüm ürtikeryal hastalıklarda nedensel bir faktör olduğundan, klinik çalışmalarda tavsiye edildiği gibi, desloratadinin kronik idiyopatik ürtikerin yanısıra diğer ürtikeryal durumlarda da semptomların giderilmesinde etkili olması beklenmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Desloratadin plazma konsantrasyonları, yetişkin ve adolesanlarda uygulamadan sonra 30 dakika içinde saptanabilir düzeye gelir. Desloratadinin emilimi iyidir ve maksimum konsantrasyona yaklaşık 3 saat sonra ulaşılır. Desloratadinin terminal faz yarılanma ömrü yaklaşık 27 saattir. Desloratadinin birikim derecesi, yanlanma ömrü (yaklaşık 27 saat) ve günde tek doz dozlama sıklığı ile uyumludur.

Dağılım:

Bir dizi farmakokinetik ve klinik çalışmalarda, gönüllülerin %6’sı daha yüksek desloratadin konsantrasyonuna ulaşmıştır. Desloratadini az metabolize eden bu fenotipin prevalansı erişkin (%6) ve 2-11 yaş arası pediyatrik gönüllülerde (%6) benzer iken, her iki popülasyonda siyahlarda (%18 erişkin, %16 pediyatrik) beyazlara (%2 erişkin, %3 pediyatrik) kıyasla daha yüksek bulunmuştur.

Sağlıklı erişkin gönüllülerde tablet formülasyonuyla yürütülen bir çoklu-doz farmakokinetik çalışmasında, dört gönüllünün desloratadini daha az metabolize ettiği saptanmıştır. Bu kişilerde Cmaks konsantrasyonu yaklaşık 7 saatte 3 kat daha yüksekti ve terminal faz yan-ömrü yaklaşık 89 saatti.

Aleıjik rinit tanısı koyulmuş, 2-11 yaş arası zayıf metabolize eden pediyatrik hastalarda şurup formülasyonuyla yapılmış çoklu doz farmakokinetik çalışmalannda benzer farmakokinetik parametreler gözlemlenmiştir. Desloratadine maruziyette (EAA) 6 kat daha yüksek ve Cmaks

3-6 saatte yaklaşık 3-4 kat daha yüksek olan yaklaşık 120 saat terminal yan yan ömürdür. Yaşa uygun dozlarda tedavi edildiğinde pediyatrik zayıf metabolize edenler ve yetişkinlerde maruz kalım benzerdir. Bu hastalarda genel güvenlilik profili genel popülasyona göre farklı değildir. Desloratadinin 2 yaşın altındaki zayıf metabolize edenlerde etkileri incelenmemiştir.

Desloratadin plazma proteinlerine orta derecede (% 83 - % 87) bağlanır. 14 gün süreyle günde tek doz (5 mg ile 20 mg) desloratadin uygulamasını takiben, klinik olarak önem taşıyan herhangi bir ilaç birikim belirtisi bulunmamıştır.

Desloratadin ile yürütülen bir çapraz tasarımlı, tekli doz çalışmasında, tablet ve şurup formülasyonlannın biyoeşdeğer olduklan saptanmıştır.

Ayrı tekli doz çalışmalarında, tavsiye edilen dozlarda pediyatrik hastaların desloratadin için EAA ve Cmaks değerleri desloratadin şurubun 5 mg’lık bir dozunu alan erişkinlerle benzer bulunmuştur.

Biyotransformasvon:

Desloratadin metabolizmasından sorumlu enzim henüz tanımlanmamış olduğundan diğer ilaçlarla olabilecek bazı etkileşimler tamamen gözardı edilememektedir. CYP3 A4 ve CYP2D6 nin spesifik inhibitörleri ile in vivo çalışmalar bu enzimlerin desloratadin metabolizmasında etkili olmadığını göstermiştir. Desloratadin CYP3A4 veya CYP2D6’yı inhibe etmemektedir ve P-glikoprotein substratı veya inhibitörü değildir.

Eliminasyon:

Desloratadinin 7.5 mg dozda kullanıldığı tek dozlu bir araştırmada, besinlerin (yağ ve kaloriden zengin kahvaltı) desloratadinin dispozisyonu üzerinde hiçbir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Diğer bir çalışmada da, greyfurt suyunun desloratadinin dispozisyonu üzerinde bir etkisi bulunmamıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Desloratadin loratadinin primer aktif metabolitidir. Desloratadin ve loratadin ile yürütülen klinik dışı çalışmalar, desloratadine maruz kalımın benzer düzeylerinde desloratadin ve loratadinin toksisite profilinde kalitatif ve kantitatif farklar olmadığını göstermiştir.

Desloratadin ile elde edilen klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesini içeren klasik çalışmalara dayanarak insanlar için hiçbir özel tehlikenin olmadığını ortaya koymaktadır. Desloratadin ve loratadin ile yürütülen çalışmalarda karsinojenik potansiyel yokluğu gösterilmiştir.